METiS对话Capstan：解析in vivo CAR的4个关键问题

9月13日，在2025CSGCT分论坛“下一代免疫细胞疗法浪潮 - In Vivo CAR-T”，剂泰科技联合创始人兼CEO赖才达博士受邀与张丹院士共同线上对话Capstan Therapeutics技术联合创始人（Scientific Co-Founder）Hamideh Parhiz教授，从各自的行业和临床实践视角，进行了深入交流，探讨体内细胞疗法未来的机会和挑战。

关键问题1：与其他疗法相比（比如体外CAR-T和TCE），in vivo CAR-T疗法的核心优势是什么？

体内递送技术的优势主要体现在两个方面。其一，该技术显著简化了给药流程，无需依赖体外CAR-T疗法所需的复杂设施及专业人员。其二，体内平台技术具有高度灵活性，几乎可以封装任何类型的构建体，无论是CAR-T结构还是其他形式。尽管目前T细胞衔接器（T Cell Engager，TCE）及其他疗法仍在快速发展，但综合来看，仍需更全面地评估这些新型方法的长期安全性和有效性。未来，随着在不同疾病场景中对体内策略的深入探索，若某些技术能展现出媲美体外CAR-T疗法的疗效，其在便捷性和成本效益上的优势将显著提升。

同时，Parhiz教授表示，对于Capstan in vivo CAR-T技术适应症的选择，最初在自免疾病中观察到了显著疗效，因此选择由此切入。下一步计划拓展至血液肿瘤领域，同时在实体瘤中也在同步开展一些应用研究。

关键问题2：当技术复杂度增加（如双层靶向或多活性域设计）时，很多人关注CMC（化学、制造与控制）问题。使用抗体或纳米抗体偶联技术的大规模生产能否保证高质量控制？是否会面临显著挑战？

在最初探讨靶向脂质纳米颗粒（tLNP）技术时，众多业内人士对其持保留态度，普遍认为在该技术基础上添加抗体层的难度极高，进而可能阻碍其临床转化的进程。然而，实质性的关键在于如何切实推动技术的落地应用。归根结底，任何技术路径的选择都必须紧密结合实际需求，以确保其可行性和有效性。

LNP-mRNA作为新冠疫苗的核心技术，已在全球数十亿人中完成接种并验证了生产工艺。因此，这一技术路径的可行性已得到充分证明。若技术的复杂度超出当前能力范围，行业必须权衡其必要性——关键在于明确具体的技术目标。

关键问题3：在Capstan已公开的成果之外，对于主动靶向技术(Active Targeting)，其他研究者还能从哪些方向突破？

目前，体内细胞工程主要集中在单一细胞类型（如T细胞）及单一应用场景。以T细胞为例，通过递送多种功能性载荷，如基因编辑工具和免疫调控分子，可拓展其应用范围。若将视野扩展至造血干细胞（Hematopoietic Stem Cell，HSC），则可开展基因编辑、单基因疾病治疗及HSC清除等研究。从理论层面而言，体内任何特定细胞类型，只要能够进行体内修饰或工程化改造，均具有应用潜力。任何类型的体内细胞工程技术，只要达到可接受的工程化效率，均能在多个应用领域产生重要影响。

剂泰科技团队在肝脏外递送领域（如肺、肌肉、心脏等）开展了大量工作。目前基于抗体偶联的靶向脂质纳米颗粒（tLNP）主要针对血液和淋巴系统进行递送。赖才达博士进一步追问，这类技术未来向肾脏等难以递送的器官拓展的潜在可能性？

Parhiz教授表示，在一些组织中，当存在递送障碍时，可能需要设计双重靶向策略：首先是半特异性的靶向，其次还需要另一层靶向来帮助穿过这些屏障。比如，要跨越血脑屏障（Blood-brain barrier，BBB），首先需要有一种转运抗体达到通过BBB的方法。在跨越之后，再设计第二层抗体靶向目标细胞类型。这些问题也为行业提出了挑战，推动行业去思考如何克服肝外递送的挑战。

关键问题4：病毒递送系统与非病毒递送系统，谁更具优势？

在评估病毒递送系统与非病毒递送系统的相对优势时，不能一概而论地认为某一种系统更具优势。实际上，不存在一种适用于所有情况的通用解决方案，两种系统的优劣主要取决于具体的应用场景。

以细胞清除为例，若某一非病毒系统能够有效实现目标，如深度B细胞清除，即便这种效果是短暂的，只要能够满足治疗需求，非病毒系统可能成为更优的选择。然而，当治疗需要持久的表达或持续应答时，病毒系统因其能够提供更持久的效果，相较于仅能产生瞬时效果的非病毒系统，具有显著的优势。

Parhiz教授进一步指出，当审视所有这些平台技术时，总能看到各种出色的技术和巧妙的设计。首要关注点始终是效率，并且尽可能尝试将新技术与现有成果对比，判断其是否更高效，或是否具备兼容性。归根结底，所有技术的转化潜力都取决于其效率。

赖才达博士对此表示深度赞同，并补充道，以目前的抗体偶联tLNP和病毒载体技术为例，它们已被验证有效，未来商业化前景广阔。即使未来出现新一代技术替代部分方案，也并不会否定现有技术的价值——就像单克隆抗体未被双特异性抗体淘汰，反而共同推动了行业进步。

张丹院士同时运营着合同研发生产组织（CDMO）和临床合同研究组织（CRO），因此能够洞察众多不同的技术探索方向。例如，环状RNA技术、基于腺相关病毒（Adeno-Associated Virus，AAV）的体内嵌合抗原受体T细胞（in vivo CAR-T）疗法，以及一些极具创新性的新概念。他指出，最终，不同的技术可能会适合不同的适应症，无论是慢性病、恶性肿瘤还是抗衰老领域，可能都会有各自的最佳匹配方案。