安全有效的新冠病毒疫苗是防护世界人民受到新冠病毒感染，恢复正常生活的关键之一。根据世界卫生组织的统计，世界上有超过120个新冠病毒疫苗研发项目正在进行中。近几周来，多个已经进入临床期的疫苗研发项目也陆续公布了初步人体试验，以及候选疫苗在动物模型中的实验数据。这些数据让我们看到了希望，也带来了一些隐忧。目前开发速度较快的新冠疫苗包括多种技术平台，它们中有传统的灭活病毒、非复制型腺病毒技术平台，也有基于mRNA和DNA的创新技术平台。今天的这篇文章里，药明康德内容团队将对目前开发进度较快的新冠疫苗项目的最新进展进行盘点。

基于非复制型腺病毒的新冠疫苗

目前，两款基于非复制型腺病毒载体的新冠病毒候选疫苗已经进入2期临床试验阶段。它们是康希诺生物公司开发的Ad5-nCoV，和牛津大学/阿斯利康联合开发的ChAdOx1-S。非复制型腺病毒技术平台使用腺病毒载体表达新冠疫苗表面的抗原，这种疫苗技术已经在多种疫苗中得到成功使用。康希诺公司基于这一技术平台开发的埃博拉病毒已经在中国获批上市。牛津大学基于这一技术开发过针对MERS，流感，寨卡病毒，脑膜炎等的疫苗。这一技术的成熟性也是让研究机构能够迅速扩大临床试验规模的原因之一，例如牛津大学的1期临床试验招募了超过1000名志愿者。因为它的安全性已经在以前的众多临床试验中得到过验证。

这两款疫苗也是目前处于临床开发阶段的项目中，只计划让志愿者接受一次疫苗接种的候选疫苗。这一方面反映了疫苗能够在一次接种后就可能激发足够的免疫应答，另一方面也让疫苗接种过程更为便利。世界卫生组织日前发布的新冠病毒疫苗产品特征报告中，也将只需一次接种列为理想疫苗的标准之一。

康希诺生物近日在《柳叶刀》上发布了Ad5-nCoV的初步1期临床试验结果，试验结果表明Ad5-nCoV表现出良好的安全性，并且能够迅速激发人体的抗体和细胞免疫应答。然而，研究也同时发现在参与试验的志愿者中，有一半左右的志愿者体内已经存在了针对腺病毒载体的中和抗体。这些中和抗体的存在可能削弱新冠疫苗的效力。这是基于腺病毒技术平台的两款新冠疫苗都需要观察和解决的问题。

牛津大学ChAdOx1-S疫苗在恒河猴中的临床前结果日前在预印本上发布。实验结果表明，这款候选疫苗能够在动物体内激发抗体免疫应答，并且保护受到病毒挑战的动物不产生新冠肺炎症状。然而，对动物上呼吸道中的新冠病毒水平检测显示，接种疫苗的动物的新冠病毒水平与对照相比并没有减少。这一结果意味着接种疫苗的动物仍然可能传播新冠病毒。这一现象是否会在人体试验中重复值得关注。牛津大学表示将于近日公布1期临床试验的初步数据。

基于mRNA的新冠疫苗

日前，Moderna公司宣布了该公司开发的mRNA疫苗在1期临床试验中的初步结果。在接种两剂候选疫苗mRNA-1273的志愿者中，所有志愿者都产生了与新冠病毒相结合的抗体。在能够接受评估的8名志愿者中，所有志愿者都产生了与康复者血清中水平相当的中和抗体。不过由于康复者血清中的中和抗体水平范围非常广泛，而Moderna并没有公布抗体滴度的数值。目前并不知道mRNA-1273激发的抗体水平。

另一项处于临床开发阶段的mRNA疫苗是BioNTech和辉瑞，以及复星医药联合开发的mRNA疫苗。它在德国和美国已经开始1/2期临床试验，在中国也已经获得批准展开临床试验。这一研发项目的独特之处在于它将同时检验4款不同的mRNA疫苗的功效。这4款mRNA疫苗有的编码整个刺突蛋白，有的编码刺突蛋白中与受体结合的受体结合域（RBD），有的使用了自我扩增RNA等创新技术。BioNTech表示，将在6月举行的AACR线上会议上汇报这一临床试验的初步结果。

灭活病毒新冠疫苗

灭活病毒是历史悠久的疫苗开发方式。它通过将经过处理杀死的新冠病毒注入人体，激发人体的免疫反应。它的优势在于制作方式久经考验，但是可能需要进行多次疫苗接种才能产生足够的免疫应答。在进入临床试验阶段的疫苗开发项目中，有多项由中国公司开发的灭活病毒新冠疫苗项目。其中，由科兴公司开发的CoronaVac疫苗已经公布了在恒河猴动物实验中的数据。在《科学》杂志上发表的研究表明，在接受过3剂疫苗注射后，恒河猴在接受病毒挑战时受到保护。与对照组相比，接受疫苗注射的猴子肺部病理变化显著缩小。在高剂量组里，4只恒河猴在感染7天后，咽喉、肛门和肺部没有检测出病毒。

基于DNA技术的新冠疫苗

Inovio Pharmaceuticals公司的INO-4800是一款编码新冠病毒刺突蛋白的DNA疫苗。上周，这一疫苗在体外和小鼠模型中的临床前研究结果在Nature Communications上发布。实验结果表明，INO-4800能够在小鼠模型中激发抗体和T细胞免疫应答。目前，INO-4800的1/2期临床试验已经完成对志愿者的第一轮疫苗接种。Inovio预计在今年6月公布这一疫苗的初步安全性和免疫原性临床结果。

上周哈佛大学医学院学者领导的综合团队在恒河猴模型中检验了另一款表达刺突蛋白的DNA疫苗的保护作用。研究表明，接种一次DNA疫苗，能够将受到病毒挑战的恒河猴鼻拭子样本中的新冠病毒水平降低超过5000倍。不过研究人员在论文中同时表示，实验结果表明mRNA病毒并不能达到“消除性免疫”（sterilizing immunity）的标准，它的作用是能够在受到病毒感染时更为迅速地激发免疫反应，限制病毒的增殖和症状的出现。

重组蛋白新冠疫苗

今日，Novavax公司宣布，该公司的重组蛋白新冠病毒候选疫苗NVX-CoV2373在1/2期临床试验中完成第一名患者的疫苗接种。这款疫苗中的抗原是新冠病毒刺突蛋白中的抗原。这项在澳大利亚进行的1/2期临床试验计划注册大约130名健康支援者，他们将接受剂量为5微克或25微克的疫苗接种（2次）。研究人员同时将评估同时接受Matrix-M佐剂注射和不接受佐剂注射的效果。这一试验预计在今年7月获得初步结果。

道阻且长,行则将至

从目前公布的动物试验数据和初步临床数据来看，开发中的新冠病毒疫苗都表现出了良好的安全性。同时它们在动物实验和人体临床试验中都表现出了激发抗体免疫应答的能力。然而，激发的免疫应答能否提供足够的保护作用，目前仍然有待确认。

在谈及保护作用时，疫苗保护作用的“金标准”的达到消除性免疫。这意味着在人们接受疫苗接种之后，不再会受到病毒感染，也不会传播病毒。历史上的天花病毒疫苗，小儿麻痹症病毒疫苗等疫苗都能够达到这一标准。然而，针对冠状病毒我们尚未开发出过一款达到这一标准的上市疫苗。目前的动物实验和临床试验结果显示候选新冠疫苗可能为动物提供保护，但是保护程度如何，仍然需要进一步的研究。

即使新冠病毒疫苗不能达到消除性免疫的标准，如果它们能够缓解疾病的严重性，减少重症患者的数目，无疑仍然将对维护人们的健康和减轻医疗系统的压力产生极大的作用。目前使用的流感疫苗就是一个例子。

随着越来越多的疫苗开发项目进入2/3期临床开发阶段，如何能够充分利用资源，检测更多的候选疫苗将成为疫苗开发需要解决的重要问题之一。日前，英国牛津大学负责ChAdOx1-S开发的科学家表示，由于英国人口中新冠病毒传播水平的不断下降，ChAdOx1-S的2/3期临床开发项目有可能无法收集到足够的数据来回答疫苗是否有效的问题。这也是世界卫生组织设计疫苗临床试验的主方案希望解决的问题。

在清醒地认识到开发一款安全有效的疫苗跨越的多重障碍同时，我们也应该看到生物医药领域对疫苗开发的热情，除了本文描述的疫苗之外，世界卫生组织统计中还有100多项疫苗研发项目处于临床开发阶段。其中不乏赛诺菲/葛兰素史克，杨森公司等大型医药公司的研发项目。我们期待在社会各方的支持下，其中多项研发项目能够最终获得突破，为世界人民带来战胜新冠病毒的新武器。

参考资料：

[1] Draft landscape of COVID-19 candidate vaccines. Retrieved May 25, 2020, from https://www.who.int/who-documents-detail/draft-landscape-of-covid-19-candidate-vaccines

[2] Making sense of the deluge of early COVID-19 vaccine data. Retrieved May 25, 2020, from https://www.biocentury.com/article/305272

[3] The world needs Covid-19 vaccines. It may also be overestimating their power. Retrieved May 25, 2020, from https://www.statnews.com/2020/05/22/the-world-needs-covid-19-vaccines-it-may-also-be-overestimating-their-power/

[4] Novavax Initiates Phase 1/2 Clinical Trial of COVID-19 Vaccine. Retrieved May 25, 2020, from http://ir.novavax.com/news-releases/news-release-details/novavax-initiates-phase-12-clinical-trial-covid-19-vaccine