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2024 ASH 口头 | 江倩教授发布 TGRX-678 I 期临床最新试验结果

塔吉瑞 TargetRx

2024/12/10

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ABL1 BCR 塔吉瑞

在2024年第66届美国血液学会（ASH）年会上，深圳市塔吉瑞生物医药有限公司（以下简称“塔吉瑞”）通过口头报告和壁报展示的形式，公布了其用于治疗慢性髓性白血病（CML）的 BCR::ABL1 变构抑制剂 TGRX-678 的 Ⅰ 期临床试验最新进展，并分享了有关其潜在透脑能力的临床前研究数据。

ASH 2024

December 7-10, 2024, in San Diego

口头报告 (Oral Presentation)

TGRX-678 临床研究 PI 江倩教授进行口头报告

研究一摘要标题

Safety and Efficacy of Tgrx-678, a Potent BCR::ABL1 allosteric Inhibitor, in Patients with Tyrosine Kinase Inhibitor Resistant and/or Intolerant Chronic Myeloid Leukemia: Updated Results of Phase 1 Study Tgrx-678 -1001

强效 BCR::ABL1 变构抑制剂 TGRX-678 治疗酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药或不耐受慢性髓性白血病（CML) 患者中的安全性和有效性：Ⅰ 期临床研究 TGRX-678-1001 的研究结果更新

摘要编号：477

演讲者：江倩教授，北京大学人民医院

分会场：632. 慢性髓性白血病：临床实践中的新型分子

核心要点

TGRX-678 是一种新型的 ABL 激酶变构抑制剂，特异性靶向 ABL 肉豆蔻酰口袋（STAMP）。TGRX-678-1001 研究（NCT05434312）为一项 Ia/Ib 期、开放标签的首次人体试验，目的是评估 TGRX-678 在 TKI 耐药/不耐受（R/I）的慢性髓性白血病慢性期或加速期（CML-CP 或 CML-AP）患者中的安全性、初步疗效及药代动力学特性。该研究包括两个阶段：

剂量递增阶段，招募了至少对伊马替尼、达沙替尼和尼洛替尼耐药/不耐受的慢性髓性白血病慢性期（CML-CP）和加速期（CML-AP）患者。TGRX-678 治疗剂量范围为10至80毫克（BID）或40至240毫克（QD），最大耐受剂量（MTD）未达到。

剂量扩展阶段，患者被分为3组：

a. 无 T315I 突变且既往接受过≥ 2个 TKIs 治疗失败的 CML-CP 患者；

b. 伴 T315I 突变且既往接受过≥ 1 个 TKIs 治疗失败的 CML-CP患者；以及

c. 既往接受过≥ 1 个TKIs 治疗失败的 CML-AP 患者。

结果

截至数据截止日（2024 年 6 月 2 日），共入组 158 例患者（CML-CP，108例; CML-AP，50例）。其中，患者女性占比43%（67/158）。中位年龄为46岁（范围19-74，IQR 36-56），中位既往病程93个月（IQR 29-151）。

患者基线时，71 例（66%）CP 患者和 44 例（88%） AP 患者既往接受过≥ 3 种TKIs 治疗；40 例（37%）CP 患者和 30 例（60%）AP 患者既往接受过泊纳替尼 (ponatinib)、奥雷巴替尼 (olverembatinib)、阿西米尼 (asciminib) 和/或 HS-10382（ STAMP 抑制剂）治疗。91例（84%）CP 患者和 46例（92%）AP 患者的 BCR::ABL >10%。25例（23%）CP 患者和 17例（34%）AP 患者存在单一 T315I 突变；8例（7%）CP 患者和 3例（6%）AP 患者伴有 T315I 和一个其他突变；14例（13%）CP 患者和 14例（28%）AP 患者有其他突变。

安全性 (Safety)

TGRX-678 的中位治疗持续时间为 13 个月（IQR 9-18）。在截止日期，90例（83%）CP 患者和29例（58%）AP 患者仍在接受治疗。患者中断治疗的原因包括疾病进展（10例）、不良事件（AEs, 5例）、研究者决定（9例）或撤回知情（12例）。中位随访时间为16 个月（IQR 11-21），≥3级的药物相关的血液学不良事件（TRAE）包括血小板减少（46%）、中性粒细胞减少（44%）、白细胞减少（28%）和贫血（27%）。常见的非血液学 TRAE 大多数为1级或2级，包括高甘油三酯血症（54%）、高尿酸血症（44%）、高胆固醇血症（30%）和高血糖（29%）。

疗效 (Efficacy)

在可评估的 CP 患者中：

49例可评估血液学反应，40例（82%）患者在治疗开始后的3个周期内达到了完全血液学反应（CHR），108例 CP 患者中，18个月的累积主要细胞遗传学反应（MCyR）率、完全细胞遗传学反应（CCyR）率以及主要分子学反应（MMR）率分别为52%、40%和26%。
在伴 T315I 突变的 CML-CP 患者中，80% (16/20) 达到了CHR，18个月累积 MCyR 率、CCyR 率和 MMR 率分别为76%、69%和50%。
在既往接受过第三代-TKIs 或 STAMP 抑制剂治疗的 CML-CP 患者中，18个月累积 MCyR 率和 CCyR 率分别为32%和17%。

在可评估的AP患者中：

42例可评估血液学反应，35例（83%）在治疗开始后3个周期内达到主要血液学反应（MaHR), 33例（79%）在治疗开始后3个周期内达到 CHR,18个月累积 MCyR 率、CCyR 率和 MMR 率分别为35%、30%和14%。
伴 T315I 突变的 CML-AP 患者中，18个月累积 MCyR 率、 CCyR 率和 MMR 率分别为36%、30%和15%。
在既往接受过第三代-TKI 或 STAMP 抑制剂治疗的患者中，18 个月累积 MCyR 率和 CCyR 率分别为23%和17%。

药代动力学特性

PK 结果显示，TGRX-678 暴露量随剂量增加而呈比例增加。TGRX-678 在人体血浆内消除半衰期（T1/2）＞100小时，药物蓄积明显。

结论

随着入组患者的增加和随访时间的延长，TGRX-678 在经治 CML 患者中表现出良好的耐受性，未发现新的安全性信号。最新数据显示，TGRX-678 在 CP 和 AP 患者中（包括 T315I 突变患者以及3代 TKI 或 STAMP 抑制剂治疗失败的患者）具有良好的疗效。中国正在进行的Ⅱ期试验（NCT06453902）和美国正在进行的Ⅰ期试验（NCT06088888）将进一步评估 TGRX-678 在不同 CML 群体中的疗效及安全性。

壁报展示（Poster Presentation）

研究二摘要标题：

Tgrx-678 Penetrates Blood-Brain Barrier and Exhibits Preclinical Anti-Tumor Activity in Murine Ph+ CNS Leukemia and ALL Models

TGRX-678 能够跨越血脑屏障，并在小鼠费城染色体阳性的白血病脑转移模型及急性淋巴细胞白血病模型中展现出很好的抗肿瘤活性

摘要编号：4176

分会场：605. 分子药理学与药物耐药：淋巴样肿瘤：海报 III

关于ASH

2024年第 66 届美国血液学会年会于 12 月 7-10 日在美国圣地亚哥举行。作为全世界规模最大、权威性最高的血液学学术盛会之一，ASH 年会每年都会汇集各国知名血液病学专家，分享全球最前沿的研究进展和突破性临床研究数据。

关于 TGRX-678

TGRX-678 是由塔吉瑞独立研发，拥有全球自主知识产权且具有全新药物结构的Ⅰ类治疗慢性髓性白血病（CML）药物。不同于作用在催化位点的已上市 1~3 代靶向药物，TGRX-678 靶向作用于 BCR-ABL 融合基因的变构位点 (STAMP)，具有治疗对现有上市药物的耐药（包括守门残基 T315I 突变耐药）或不耐受的 CML 患者的潜力，包括为 Ponatinib 和 Asciminib 治疗失败的患者提供一个有前景的治疗选择。TGRX-678 目前在中美同时开展多中心临床研究。

关于塔吉瑞

塔吉瑞是一家专注于自主知识产权靶向抗癌药物研发的高科技医药研发公司，致力于挑战癌症的升级版——获得性耐药的医学难题。塔吉瑞自主搭建了前沿高效的小分子药物开发系列平台，坚持源头创新，具备化学药物设计、筛选、评价、优化等创新研发能力。成立至今，已累计获得包括中国、美国、欧洲、日本等区域在内的170 余项专利授权，并在中国及海外就部分药物管线开展多地临床。