重磅！塔吉瑞创新 BCR::ABL1 变构抑制剂 TGRX-678 临床前研究结果荣登国际知名期刊 《Blood》

来源：Blood 官网

1. TGRX-678 是一种强效和高选择性的 BCR::ABL1 变构抑制剂，具有良好的药理学特征；

2. TGRX-678 可穿透血脑屏障，并在小鼠 CNS 白血病模型中具有抗肿瘤活性。

酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs) 的临床耐药或不耐受问题，对于慢性髓性白血病（CML）和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病 (Ph+ ALL) 的治疗仍具挑战性。目前，对于出现守门残基突变或复合突变的耐药患者，治疗选择有限。在此，我们描述了 TGRX-678 的临床前特征，这是一种特异性靶向 ABL1 肉豆蔻酰口袋 (STAMP) 的变构抑制剂，对大多数 ATP 位点突变的 BCR::ABL1 具有强效的抗增殖活性，且几乎未检测到脱靶毒性。当与帕纳替尼 (ponatinib) 在临床可及浓度下联用时，TGRX-678 能协同增强对高耐药性复合突变及 T315M 的生长抑制。 TGRX-678 具有相对较高的细胞渗透性，且不是药物外排转运蛋白 ABCB1 和 ABCG2 的底物。与 asciminib 相比，TGRX-678 的体内药代动力学 (PK) 特征有显著改善，且具有更高的口服生物利用度。重要的是，TGRX-678 可穿透血脑屏障，在具有中枢神经系统转移的急变期 (blast crisis) 白血病小鼠模型中显示了体内疗效。综上所述，这些研究结果表明 TGRX-678 是一种新型 BCR::ABL1 变构抑制剂，具有高选择性、高活性和独特的药理学特征，具有治疗复发或难治性 CML 和 Ph+ ALL 的潜力，即便其伴有中枢神经系统转移。

Findings

《Blood》是美国血液学会 (American Society of Hematology)  的旗舰期刊，为全球学者提供了一个发表血液学领域基础实验研究、转化研究及临床研究原创论文的国际学术平台。

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