在 2025 年 AACR 年会上，塔吉瑞通过壁报展示的形式，首次披露了具有口服活性的高突变选择型 KIT 蛋白降解剂 TGRX-3544 的临床前试验结果。 壁报展示 (Poster Presentation) 王义汉博士进行 TGRX-3544 壁报展示 摘要标题 TGRX-3544 is a highly potent and mutant-selective degrader of oncogenic KIT with oral activity TGRX-3544，一种具有口服活性的高效致癌 KIT 突变选择型降解剂 摘要编号：1656 摘要内容 研究背景 受体酪氨酸激酶 KIT 的致癌突变是胃肠道间质瘤 (GIST) 和系统性肥大细胞增多症（SM）等恶性肿瘤的关键驱动因素。近膜结构域（外显子11，E11）和胞外结构域（E9）的突变最常见于 GIST，而 A-loop 的 D816V 突变（E17）存在于超过90% 的 SM 病例中。目前获批的 KIT 抑制剂，如伊马替尼，对特定突变体缺乏疗效，或如舒尼替尼和瑞戈非尼等多靶点激酶抑制剂缺乏选择性。当前临床中普遍存在的原发/获得性耐药及药物不耐受现象对治疗构成了严峻的挑战。近年来的研究正在逐渐揭示与癌症相关的蛋白（如 EGFR、BTK 和 BCR-ABL1）的非激酶支架功能。由于目前获批的所有酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）仅能抑制催化活性，致癌蛋白的支架功能可能持续产生残余的致癌信号通路激活，最终导致获得性耐药和疾病恶化。我们推断，相较于传统抑制剂，蛋白降解剂可能为致癌性 KIT 突变患者带来更大临床获益。 研究结果 TGRX-3544 是一种异双功能降解剂，可促进致癌 KIT 的泛素化和蛋白酶体降解。在 GIST T1 细胞中，TGRX-3544 能有效诱导 Del560-578（E11）突变型 KIT 蛋白的降解（24小时 DC50=1.6 nM）。在表达KIT Del557-558（E11）、InsAY502-503（E9）、D816V（E17）及 Del557-558/D816V（E11/E17）突变体的 Ba/F3 细胞系中，同样观察到显著的蛋白降解活性，但对野生型 KIT 无此作用。 TGRX-3544 能显著抑制 GIST T1（KIT E11突变）细胞和 Kasumi-1（KIT N822K，E17突变）细胞的增殖。该化合物对表达 KIT E11、E17 及 E11/E17 复合突变的 Ba/F3-KIT 细胞（IC50 为 0.9 至 3.9 nM）以及 E9 突变细胞同样表现出增殖抑制作用。在针对 KIT E11、E17 及 E11/E17 复合突变的细胞活性方面，TGRX-3544 的表现显著优于目前所有已获批的 KIT 抑制剂（包括伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼、阿伐替尼和瑞派替尼）。与其他 KIT 抑制剂不同，TGRX-3544 对结构相似的 PDGFRA 或 FLT3 几乎没有活性，且在一组正常细胞系中未显示细胞毒性（IC50>10000 nM），表明其具有高度选择性。 在体内，TGRX-3544 口服给药在表达 E11 或 E11/E17 突变型 KIT 的异种移植模型中引起剂量依赖性肿瘤消退。在 E11/E17 模型中，TGRX-3544 的疗效显著优于相应的弹头化合物。TGRX-3544 在口服给药后 4 小时使 E11 或 E11/E17 突变型 KIT 蛋白水平快速降低超过50%。该药物还降低了肿瘤样本的下游信号通路活性，表现为 KIT、STAT5、AKT 和 ERK1/2 的磷酸化水平下降。 研究结论 综上所述，我们开发了一种具有高度突变选择型、降解驱动、消除支架功能的 KIT 降解剂，其细胞活性和体内口服活性优异。TGRX-3544 均衡的临床前特性支持其在 GIST 和 SM 等 KIT 驱动恶性肿瘤中的进一步临床研究。 关于 TGRX-3544 TGRX-3544 是一款高度突变选择型、降解驱动、消除蛋白支架功能的 KIT 降解剂，具有卓越的细胞活性和体内口服活性。它能强效并选择性诱导 KIT 11号、17 号及 11/17 号外显子（E11、E17 及 E11/E17）突变体的降解，并对 9 号外显子（E9）突变体展现良好的降解效果。TGRX-3544 的临床前特性支持其在 KIT 驱动型恶性肿瘤，如胃肠道间质瘤 （GIST）和系统性肥大细胞增多症（SM）中的进一步临床研究。 关于 塔吉瑞 塔吉瑞是一家专注于自主知识产权靶向抗癌药物研发的高科技医药研发公司，致力于挑战癌症的升级版——获得性耐药的医学难题。塔吉瑞自主搭建了前沿高效的小分子药物开发系列平台，坚持源头创新，具备化学药物设计、筛选、评价、优化等创新研发能力。成立至今，已累计获得包括中国、美国、欧洲、日本等区域在内的180 余项专利授权，并在中国及海外就部分药物管线开展多地临床。 关注塔吉瑞，获取更多相关资讯 联系电话：0755-86934300 BD合作：shujun.mai@tjrbiosciences.com
AACR 2025 | 口服高突变选择型 KIT 蛋白降解剂 TGRX-3544 临床前研究数据披露
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