AACR 2025 | TGRX-3911 临床前研究结果公布，有望解决当前 BTK 抑制剂临床耐药难题

塔吉瑞在 2025 年美国癌症研究协会（AACR）年会上，公布了其自主研发的口服 BTK 降解剂 TGRX-3911 临床前研究数据。

TGRX-3911 是一种异双功能分子，可促进 BTK 的泛素化和蛋白酶体降解。在具有慢性激活 BCR 信号传导的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）TMD8 细胞系中，TGRX-3911 能够在 4 小时内快速且强效地降解野生型（WT）BTK 蛋白以及多种通过基因编辑敲入的突变型 BTK 蛋白，包括激酶功能正常的 C481S 和 T474I 突变体、激酶功能缺失的 L528W 和 V416L 突变体，甚至复合突变体 C481S/T474I、C481S/L528W 和 T474I/L528W，其 DC50 值小于 1 nM，最大降解率（Dmax）接近100%。

在功能实验中，对于表达野生型（WT）或通过基因编辑敲入 BTK 突变体（C481S、T474I、V416L 或 L528W）的 Ramos 细胞，TGRX-3911 能够降低 anti-IgM 诱导的 BTK（V416L 和 L528W 突变体除外）和 PLCγ2 磷酸化水平，并显著阻断钙流（Ca2+ flux）的产生。TGRX-3911 还能降低 TMD8 细胞以及 C481S、T474I、V416L 和 T474I/C481S 突变细胞表面的 CD86 表达水平。这些结果证实，TGRX-3911 诱导的 BTK 降解能够阻断 BCR 信号通路。TGRX-3911 能有效抑制 TMD8 细胞及携带敲入 BTK 突变细胞的增殖，这些突变导致细胞对目前获批的伊布替尼 (ibrutinib)、泽布替尼 (zanubrutinib) 和/或吡托布鲁替尼 (pirtobrutinib) 产生耐药性，包括 C481S、T474I、L528W、V416L、A428D、T474I/C481S、T474I/L528W 和 C481S/L528W 突变型 ( IC50 值范围为 0.4 至 9.9 nM)。值得注意的是，相比当前临床开发中的 BTK 降解剂 NX-5948, BGB-16673 和 ABBV-101, TGRX-3911 对 T474I/L528W 复合突变体表现出更强的抑制效力。在体内实验中，口服 TGRX-3911 能导致表达 BTK-C481S 突变体的套细胞淋巴瘤（MCL）REC-1 异种移植模型肿瘤缩小，且效果优于吡托布鲁替尼。而在表达 BTK-T474I/C481S 复合突变体的 TMD8 异种移植肿瘤模型中，TGRX-3911 剂量相关地引起肿瘤缩小，30 mg/kg 口服剂量可完全抑制肿瘤生长，同时未观察到毒性迹象。

综上所述，TGRX-3911 具有强效且稳定的降解活性，并能有效抑制 BCR 信号通路。该分子对表达激酶功能正常型、功能缺失型乃至 BTK 复合突变体的淋巴瘤细胞均具有强效抗增殖活性，并展现出体内口服抗肿瘤活性。通过同时消除 BTK 的催化功能和支架功能，TGRX-3911 有望克服传统 BTK 抑制剂难以解决的临床耐药问题。TGRX-3911 在 B 细胞恶性淋巴瘤患者中的潜在临床应用价值值得探索。

关于 TGRX-3911

TGRX-3911 是一款强效 BTK 蛋白降解剂，能够诱导野生型（WT）、激酶功能正常型、激酶功能受损型，以及复合突变型 BTK 的降解。其独特作用机制可阻断 BCR 信号通路激活，有效抑制淋巴瘤细胞增殖。该产品有望解决当前 BTK 抑制剂面临的临床耐药难题。

关于 塔吉瑞

塔吉瑞是一家专注于自主知识产权靶向抗癌药物研发的高科技医药研发公司，致力于挑战癌症的升级版——获得性耐药的医学难题。塔吉瑞自主搭建了前沿高效的小分子药物开发系列平台，坚持源头创新，具备化学药物设计、筛选、评价、优化等创新研发能力。成立至今，已累计获得包括中国、美国、欧洲、日本等区域在内的180 余项专利授权，并在中国及海外就部分药物管线开展多地临床。