Cell正刊 | 泛癌蛋白质基因组分析揭示全新靶点

“

千禧年来，组学技术的发展使得科学家能够在全蛋白质组、基因组、以及代谢物组等多个层面揭示全新的自然规律。可遗憾的是，单组学技术的应用已经难以解决日益复杂的生物学问题。能够同时利用两种，甚至更多组学分析的多组学技术逐渐成为生物学研究的利器。蛋白质基因组学，就是将蛋白质组学与基因组学联合起来的最佳典范。

图片来源：Cell

”

2024年6月24日，来自贝勒医学院的研究团队在Cell正刊上刊登了题为Pan-cancer proteogenomics expands the landscape of therapeutic targets的文章，报告了他们如何利用蛋白质基因组学拓展了癌症治疗靶点的版图。

长久以来，组学技术是筛选肿瘤治疗靶点的重要手段。通过对临床蛋白质组肿瘤分析联盟 (CPTAC，clinical proteomic tumor analysis consortium)中十种不同肿瘤，上千个肿瘤与正常组织的分析，研究人员根据蛋白与mRNA表达水平、甲基化水平、拷贝数目变异、突变等多个维度对潜在的靶点进行了分类。

这些靶点被分为了五个级别。已有肿瘤类药物获得FDA批准的一级靶点；已有非肿瘤类药物获得FDA批准的二级靶点；正在肿瘤治疗临床或实验阶段的三级靶点；与常被小分子药物靶向靶点同家族的蛋白被分为四级靶点；而其他膜蛋白被分为五级靶点。这五级靶点总共囊括了2863个基因，均有基因组学数据，且71%的基因有对应的蛋白质组数据。这些基因的丰度分布极广，且蛋白水平与mRNA水平表现出一定的相关性。当然，这种相关性中也有例外，有些靶点表现出了很低的mRNA水平，这些靶点大多是分泌蛋白。此外，还有一些具有特殊调节机制的基因也有类似的现象，比如HDAC3与CDK9。这两种蛋白虽然不会被分泌到胞外，但由于其与其他蛋白，比如GPS2与细胞周期素T1的协同作用，其蛋白水平与mRNA的相关性并不大。这种相关性的缺失，证明蛋白质表达水平在靶点可成药性上更为重要。

识别潜在的过表达与过度活化靶点进行药物研发只是蛋白质基因组学的基础用法。如果将其与抑癌基因(TSG)的失活关联，同样可以用于合成致死药物的研发。比如在抑癌基因TP53失活的同时出现TOP2A过表达，会导致子宫内膜癌的发生。这意味着在TP53失活的患者体内使用TOP2A抑制类药物，就能够实现肿瘤细胞的合成致死，以避免对正常细胞带来损伤，同时提高治疗的精准性。在其他肿瘤中，ANAPC1 S334过度活化与CHK1过度表达与TP53失活之间也表现出了相似的结果。

除此之外，该方法还可以用新抗原的识别。尽管大部分通过蛋白质基因组分析识别的新抗原是针对特定单一病人的，但研究人员还是识别到了五个存在普适性的突变以及对应得到的新抗原，包括KRAS G12D, KRAS G12C, KRAS G13D, DAZAP1 G383Afs*46与RBM39 D328Y。以KRAS G12D为例，在75个存在KRAS G12D突变的肿瘤组织中，有一半以上存在可被检测到的突变肽段，而近三分之一是KRAS G12D相关的新表位。值得注意的是，这些突变在多个癌种中都有被检测到。除此之外，该方法也可以用于其他肿瘤相关抗原的筛选，通过对分析方法进行优化，研究人员识别到了包括MAGEA10与MAGEB2等蛋白在内的肿瘤相关抗原，这些抗原在多个患者的T细胞培养中表现出了极强的免疫原性，证明了其用于免疫疗法的潜力。

该研究利用蛋白质基因组学分析揭露了大量抗癌药物的潜在靶点，为各类靶向药物的研究提供了更多选择，也为二级靶点的老药新用提供了新的契机。与此同时，该研究所得到的结果，同样能够为合成致死药物、新抗原识别与免疫疗法的研发提供的新的方向。

金斯瑞为本研究提供了肿瘤相关抗原的多肽合成服务。

金斯瑞拥有超过20年的多肽合成经验，具备先进的多肽合成仪，专业的技术人员和多肽合成纯化工艺，已为全球超过10,000名客户提供多肽合成服务和目录产品。

欢迎点击文末 “阅读原文”，访问官网，了解金斯瑞基因合成服务详情。