Nature：超级CAR-T细胞让肿瘤完全消失

近日，国际著名学术期刊 Nature Biotechnology 在线发表了一篇关于免疫治疗肿瘤的重磅文章，一组来自日本的科学家团队通过将IL-17以及CCL-19基因转入CAR-T细胞制备出能够有效杀伤肿瘤的“超级CAR-T细胞”，能够让患有肿瘤的小鼠几乎100%生存，这种细胞在体内存活时间更长并且能够有效地帮助DC细胞以及T细胞浸润到肿瘤组织内部一起杀伤肿瘤^[1]。

研究者们把这项创新的CAR-T技术叫做“7x19CAR-T细胞”。主要是在以往的CAR-T基础之上将IL-17以及CCL19添加进去改造而成。那么，为何要添加IL-17以及CCL19这两个基因呢？

以往的研究发现，淋巴器官之中的纤维网状细胞（Fibroblastic reticular cells）分泌的IL-17和CCL19能够将外围的T细胞和DC细胞有效地招募过来，以便维持T细胞集中的区域^[2-3]。因此，研究者们受到这个启发，期望将IL-17和CCL19也装到CAR-T细胞之中，确认是否在治疗肿瘤的同时可以招募更多的T细胞以及DC细胞来肿瘤组织中一起杀伤肿瘤。

▲研究者们将表达IL-17及CCL19的基因构建到CAR质粒载体中，左图表示正常的表达CAR的质粒，右图表示CAR-IL17-CCL19共表达质粒，其中CAR、IL-17以及CCL19之间用2A肽连接（图中红色区域）

那么，研究者们的设计是不是能够让他们如愿以偿呢？

答案是肯定的。

研究者们采用改造之后的7x19CAR-T细胞治疗小鼠的肿瘤，再把肿瘤组织切片，用免疫荧光技术来观察肿瘤组织中的T细胞和DC细胞的数量，结果显示，7x19CAR-T细胞治疗之后，T细胞及DC细胞明显增多，而采用常规CAR-T治疗的小鼠，其肿瘤组织中T细胞和DC细胞很少，几乎都在肿瘤组织的外缘。换句话说，这相当于帮助T细胞渗透进入实体瘤组织中。

▲采用改造后的7x19CAR-T细胞治疗小鼠的肿瘤，再把肿瘤组织切片，用免疫荧光技术来观察肿瘤组织中的T细胞和DC细胞的数量；图中的红色部分表示T细胞、绿色表示浸润性DC细胞，可以看到，7x19CAR-T细胞治疗之后，T细胞及浸润性DC细胞明显增多（右小图）

对于治疗方法而言，关键是看效果。那么，这种超级CAR-T细胞治疗肿瘤的效果如何呢？

可以说，7x19CAR-T治疗肿瘤的效果相当让人惊喜，所有荷瘤小鼠都存活了下来，生存率达到100%，而采用常规CAR-T疗法的肿瘤小鼠生存率只有30%左右。

当然，不要以为研究者们只实验了一种少见的肿瘤，对于其他肿瘤比如肺癌、胰腺癌也一样，7x19CAR-T治疗之后，小鼠生存率几乎都达到100%。

不但如此，研究者们继续探讨了单独使用IL-7和单独使用CCL19均不能够有效地提高CAR-T的杀伤能力，只有IL-7和CCL19合在一起时才能够发挥超强肿瘤杀伤作用。

研究者们进一步观察到，7x19CAR-T输入荷瘤小鼠之后，主要是存在于肿瘤组织部位，而不会存在于身体的其他部位，这说明这一疗法的安全性较高。

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