免疫治疗靶点-cGAS药物靶点的筛选测试服务

cGAS属于核苷酸转移酶家族中的一员，其蛋白结构主要由DNA结合区、核苷酸转移酶催化结构域（nucleotidyltransferase，NTase）和Mab21（male abnormal 21）结构域三部分组成。 DNA结合区包含2个DNA结合位点，A位点在cGAS与DNA结合中起主要作用，B位点起辅助作用。在无DNA的情况下，cGAS处于自抑制状态，当cGAS与DNA结合时，形成一个2:2的二聚体，诱导活性位点的改变，并催化ATP和GTP合成环鸟苷酸腺苷酸cGAMP。

图2. cGAS结构示意图

cGAS对dsDNA的识别具有序列非特异性及长度依赖性的特点，序列非特异性是指cGAS对dsDNA的识别不受到脱氧核苷酸序列限制，可识别多种细胞来源的核DNA和线粒体DNA(mtDNA), 这为cGAS-STING调控无菌性免疫炎症反应、细胞衰老及凋亡奠定了基础。长度依赖性是指cGAS在长DNA(长度>45 bp)浓度极低的条件下即可发生强烈的催化反应，而较短的DNA(~20 bp)结合cGAS后不能使其有效激活，这在准确处理病原微生物刺激、线粒体氧化应激损伤中至关重要。大部分细菌、病毒等病原微生物DNA较长，cGAS能够快速识别低水平进入宿主的微生物DNA而触发保护性免疫反应，同时也避免了细胞分裂和DNA修复产生的短DNA引起病理性免疫反应。

图3. hcGAS抑制剂IC50结果展示

在cGAS酶活筛选实验中，由于cGAS的识别具有高度的DNA长度依赖性，因此DNA长度也需要特别关注。在小鼠中dsDNA长度要>16 bp，而在人体内dsDNA长度要>45 bp才能有效的诱导cGAS的活性。爱思益普在cGAS靶点上进行了大量研究工作，包括但不限于对cGAS蛋白的种属以及结合DNA的长度等条件的探究，同时我们支持该靶点的相关定制服务测试，欢迎有相关测试需求的各位同仁和我们进行联系。

爱思益普建立的技术平台包括：

1、基于靶点的药物筛选平台：建立了超过1500种药物靶点，涵盖大多数离子通道，GPCR，激酶和非激酶靶点以及近万个实验方法，建立了从生物物理学、生物化学、细胞生物学、电生理学平台以及各种多平台和高通量筛选技术。

2、体外和体内药效筛选评价平台：包括肿瘤、免疫、心血管、中枢神经系统、代谢基于细胞、组织或动物模型的药效学评价。

3、早期成药性筛选评价平台：包括药物发现阶段ADME和PK研究，以及药物脱靶效应筛选（hERG，safety panel，激酶谱等）