目前，肝移植是终末期肝病的唯一治疗方法。然而，供体器官的严重短缺限制了有效治疗，因此迫切需要开发人类肝脏类器官移植作为器官移植的替代方案。胚胎细胞与组织的潜在治疗价值不容忽视，但当前其资源极度匮乏，且存在伦理层面的障碍。相比之下，多能干细胞（如PSC及人诱导多能干细胞）在类器官技术中发挥着重要作用，能模拟人类胚胎样细胞与组织生成，且几乎无限地生产，为组织或器官移植提供可能解决之道。2024年7月24日，横滨市立大学、东京大学的研究人员在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上发表了题为：Human iPSC–liver organoid transplantation reduces fibrosis through immunomodulation 的研究论文。本研究创新性地融合了数百个源自人类诱导多能干细胞（hiPSC）的肝芽（LB），成功培育出大尺寸的、适宜移植的人类诱导多能干细胞源性肝脏类器官（hiPSC-LO）。当这些类器官被移植到免疫缺陷小鼠的肝脏内时，它们不仅成功构建了胆管系统及多种肝脏组织结构，还实现了人类类器官与小鼠肝脏血管网络的有效融合。尤为引人注目的是，这些移植的hiPSC-LO通过诱导巨噬细胞发生极化，部分逆转了化学诱导的肝纤维化过程，为探索肝纤维化治疗开辟了极具潜力的新途径。
在之前的研究中，科研团队成功模拟了肝脏的早期发育阶段，从而培育出了人诱导多能干细胞-肝芽（hiPSC-LB）。当这些肝芽被移植到患有亚急性肝衰竭的小鼠体内时，它们展现出了显著的治疗效果，提高了小鼠的存活率。这一发现不仅验证了类胚胎组织在移植治疗中的潜力，也为成年人疾病的再生治疗提供了新的思路。在这项前沿研究中，研究团队深入探索了胚胎肝脏的免疫调节特性及其在肝纤维化治疗中的潜在应用，特别是通过人诱导多能干细胞（hiPSC）技术构建的肝脏类器官（hiPSC-LO）的潜力。他们的工作不仅揭示了胚胎肝脏作为造血组织在调节巨噬细胞极化和促进组织修复中的关键作用，还展示了hiPSC-LO在模拟这一活性并治疗肝纤维化方面的巨大前景。研究的核心在于理解并模拟胚胎肝脏中M2型巨噬细胞的抗炎和修复功能。通过单细胞RNA测序分析，研究团队进一步细化了与肝纤维化相关的巨噬细胞亚群，尽管这些亚群的具体作用尚存争议。然而，胚胎肝脏中富含M2型巨噬细胞的微环境为治疗策略提供了重要启示，即通过诱导M2型巨噬细胞极化来改善肝纤维化。为了实现这一目标，研究团队利用hiPSC技术成功构建了hiPSC-LO，这些类器官在移植到纤维化大鼠模型后，能够显著促进新肝脏的生成，恢复肝功能，并减少纤维化。这一成果得益于hiPSC-LO中静态细胞-细胞相互作用的重建，这些相互作用模拟了胚胎肝脏中的复杂环境，包括肝细胞、血管和胆管的生成。与成人肝脏相比，hiPSC-LO在表达巨噬细胞招募因子和抗纤维化M2型巨噬细胞极化因子方面表现出更高的活性。这种差异导致了CD163+ M2型巨噬细胞的极化增加，进而促进了纤维化的减少和肝功能的恢复。这些发现不仅验证了hiPSC-LO在模拟胚胎肝脏免疫调节功能方面的成功，还为其在肝纤维化治疗中的应用提供了强有力的证据。综上所述，该研究为肝纤维化的治疗开辟了新的途径，即通过移植具有胚胎肝脏免疫调节活性的hiPSC-LO来改善肝脏微环境，促进M2型巨噬细胞的极化，并最终实现肝功能的恢复。这一创新策略有望为其他炎症相关难治性疾病的治疗提供新的思路和方向。
hiPSC-LO移植可改善肝衰竭模型的肝功能和生存率此外，hiPSC-LO移植通过免疫调节作用，特别是对CD163+ M2型巨噬细胞极化的作用，改善了化学诱导的肝纤维化，这是导致器官功能障碍的肝硬化症状。
hiPSC-LO移植通过调节巨噬细胞募集和极化改善肝纤维化总的来说，这项研究表明，人诱导多能干细胞来源的肝脏类器官（hiPSC-LO）移植是治疗肝纤维化的一种有前途的新的治疗选择。https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adg0338
2026-03-09
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