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『附一学术』《Neuron》最新：福医附一医院陈万金教授与合作团队开发首个脑钙化症反义核苷酸疗法，遏制脑钙化进展

福建医科大学附属第一医院

2024/08/14

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SLC20A2 脑钙化症陈万金

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8月8日，福建医科大学附属第一医院陈万金教授与中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心、上海脑科学与类脑研究中心熊志奇研究员、临港实验室程学文副研究员合作团队在神经科学权威期刊《Neuron》发表了题为Antisense oligonucleotides enhance SLC20A2 expression and suppress brain calcification in a humanized mouse model（反义寡核苷酸提高SLC20A2表达并抑制人源化小鼠脑钙化）的研究论文。

该研究发现调控脑内磷酸根浓度的关键基因、同时也是脑钙化主要致病基因SLC20A2存在着新型可变剪接调节机制，并据此开发了反义核苷酸疗法。该疗法可在患者来源的细胞和人源化小鼠模型上有效恢复SLC20A2基因的表达，并显著遏制脑钙化的进展，是首个基于底层病因修复的脑钙化干预疗法。

关注脑健康

致力脑钙化症相关研究

随着人口老龄化进程，“老年病”越来越多，有一些与“钙”相关，例如骨骼钙丢失会引起骨质疏松，但大众不了解的是，血管与大脑等组织随着机体衰老，也会出现异位钙化，即在骨骼以外的地方出现钙盐沉积，而这会导致心血管与脑功能障碍，这也是为什么很多老人的脑部检查结果中会显示“脑钙化”。

脑钙化在60岁以上老年人群发生率高达20%。部分是生理性脑钙化斑块，较小且进展缓慢；而病理性的脑钙化症，则发病早、进展快，患者可能出现严重神经与精神症状，如运动障碍、言语不清、痴呆、头痛、头晕和抑郁等。

部分脑钙化患者呈高度家族性遗传，最具代表性的如原发性家族性脑钙化症（PFBC），患病率介于0.2%至0.6%之间，通常在40至60岁之间发病。其中，SLC20A2基因编码一种钠磷共转运体PiT2，其杂合突变是最常见的脑钙化致病原因，占所有已报道遗传性脑钙化病例的60%，导致PiT2表达单倍体剂量不足，患者脑脊液无机磷（Pi）水平显著上调和脑钙化发生。目前临床尚无可干预脑钙化进展的治疗药物。但与老年痴呆等其它神经退行性疾病类似，脑钙化症从出现脑钙化病理到发生脑功能障碍之间，存在时间差，当前社会对脑钙化症认识度不高，轻度脑钙化患者就诊率低，延误了最佳的治疗时机。为了推动全社会对脑钙化的认识程度，普及脑钙化的诊断方法，我院神经内科团队一直致力于研究脑钙化的致病机制和干预策略，前期发现了脑钙化隐性突变致病基因MYORG和CMPK2 （Neuron, 2018; Cell Discovery, 2022），并解析了星形胶质细胞在脑钙化发生中扮演着重要角色（Neuron, 2024a）。

研究取得突破

开发脑钙化症新疗法

在本次工作中，团队采用全基因组测序（WGS），从数百个脑钙化患者中发现了六个脑钙化家系携带SLC20A2基因的内含子突变，并发现SLC20A2基因内含子区域存在着一些隐蔽外显子序列（Cryptic exon），且其中包含着提前终止密码子（PTC）。有趣的是，该研究发现SLC20A2基因在生理情况下本来就存在一定表达量的带有隐蔽外显子的转录本，它们通常会被细胞内的质检机制降解。基于此原理构建的整合人源化突变内含子序列的脑钙化模型小鼠，出现了脑脊液无机磷（Pi）水平升高和年龄依赖的脑钙化进展，模拟了PFBC患者的病理表型。

在此基础上，研究团队设计筛选了靶向SLC20A2隐蔽外显子序列的反义核苷酸（ASO）药物。在SLC20A2杂合突变患者来源的人成纤维细胞上，ASO干预可以显著上调SLC20A2的mRNA和蛋白表达。进一步的，人源化小鼠模型脑室内一次ASO给药，可以实现持续4个月以上的SLC20A2转录本和蛋白表达修复。此外，ASO可以降低脑钙化小鼠的脑脊液 Pi水平，显著抑制脑钙化的发生与进展，并改善脑钙化周围的神经退行和神经炎症。

▲脑钙化致病基因SLC20A2的可变剪接机制以及ASO疗法的干预原理示意图

陈万金与熊志奇团队致力于从新致病基因的鉴定入手，解析神经疾病的机理并研发创新性干预方案。自2018年原创性鉴定脑钙化第一个隐性遗传致病基因MYORG（Neuron, 2018），通过MYORG特异表达于星型胶质细胞这一现象，揭示了星形胶质细胞调控脑内磷酸根离子稳态和脑钙化发生发展的机制（Neuron, 2024a）。本次研究进展也正是从鉴定出脑钙化家系携带的内含子突变出发，揭示脑钙化症致病基因SLC20A2的新型可变剪接调节机制，并开发了基于ASO的脑钙化症干预方案（Neuron, 2024b），是前期合作成果的延续与突破，也是基础研究“源自临床、回馈临床”的成果体现。

福建医科大学附属第一医院赵淼博士、临港实验室程学文副研究员、临港实验室陈蕾博士、福建医科大学附属第一医院博士生曾一恒和林凯俊为论文共同第一作者。陈万金教授、熊志奇研究员、程学文副研究员为共同通讯作者。福建医科大学附属第一医院王柠教授、中国科学院脑科学与智能技术卓越创新刘静宇研究员和杨辉研究员为该研究提供了大力支持和指导。空军军医大学唐都医院郭俊主任、贵州医科大学附属医院贺电主任和刘瑛主任、希望组生物科技公司操振华、鲁兵利提供了临床样本研究帮助。中国科学院脑科学与智能技术卓越创新和临港实验室的动物、光学、分子平台，以及相关研究组的同仁为该工作提供了重要支持。本项目受到国家自然科学基金、科技部2030-脑科学重大专项、福建省科委和卫健委、上海市科委和临港实验室的经费资助。

参考文献

●Wang,C., et al.,Mutations in SLC20A2 link familial idiopathic basal ganglia calcification with phosphate homeostasis. Nat Genet,2012. 44(3): p.254-256.

●Yao,X.P., et al., Biallelic Mutations in MYORG Cause Autosomal Recessive Primary Familial Brain Calcification. Neuron,2018. 98(6): p.1116-1123.e5.

●Zhao,M., et al., Loss of function of CMPK2 causes mitochondria deficiency and brain calcification. Cell Discovery,2022. 8(1): p.128.

●Cheng,X., et al., Astrocytes modulate brain phosphate homeostasis via polarized distribution of phosphate uptake transporter PiT2 and exporter XPR1. Neuron,2024 Jul 9:S0896-6273(24)00455-0.

●Zhao,M., et al., Antisense oligonucleotides enhance SLC20A2 expression and suppress brain calcification in a humanized mouse model. Neuron,2024

图文 | 神经内科

编辑 | 夏雨晴蔡一苇

责编 | 方玲王文清

编审 | 吴蔚

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