肝脏守护者揭秘：中性粒细胞在抗衰老斗争中的新角色

随着年龄的增长，肝脏的自我修复能力逐渐下降，中性粒细胞作为免疫系统的关键成员，在其中扮演着怎样的角色？

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中山大学第三附属医院研究团队对新生儿、哺乳期、幼龄和老年4个不同年龄阶段的小鼠肝脏组织进行单细胞转录组测序。研究在89,542个具有独特性质的免疫细胞中鉴定出9个亚群，其中单核/巨噬细胞亚群中的Cxcl2⁺巨噬细胞在老年肝脏中优先富集。Cxcl2⁺巨噬细胞表现出衰老相关的分泌表型，并通过Cxcl2-cxcr2轴向衰老肝脏募集中性粒细胞。通过分泌IL-1β和TNF-α，Cxcl2⁺巨噬细胞刺激中性粒细胞胞外陷阱的形成。靶向CXCL2-CXCR2轴限制了中性粒细胞向肝脏的迁移，减轻了年龄相关性肝损伤，为治疗老年相关肝脏疾病提供了新思路。

肝病是世界范围内死亡的主要原因之一，其患病率持续上升。衰老是肝脏疾病的重要危险因素。衰老可以显著改变常驻免疫细胞的组成，从而加剧肝脏衰老，增加对衰老相关疾病的易感性，如肝癌、肝硬化和脂肪性肝病，形成恶性循环。因此，深入了解肝脏衰老过程中局部免疫微环境的动态变化，具有重要的科学和临床意义。

单细胞转录组测序(scRNA-seq)可以从整个肝脏收集各种细胞转录组学数据，并分析疾病发展过程中细胞类型特异性变化。不失为对衰老肝脏研究的得力工具。本研究团队便专注于免疫微环境分析，通过单细胞转录组测序，对新生儿、哺乳期、幼龄和老年4个不同年龄阶段的小鼠肝脏组织进行剖析。

图1 实验设计

4组小鼠肝内免疫簇的分布表明，新生小鼠和哺乳小鼠的循环细胞和中性粒细胞的比例较高，而幼龄小鼠和老年小鼠的T/NKT细胞较丰富。来自新生、哺乳、幼年和老年小鼠的肝内免疫细胞的单细胞转录组学数据分析表明肝脏中存在年龄特异性免疫特征。

图2 小鼠肝免疫细胞转录图谱

为从肝内免疫细胞的角度解决衰老过程。在确认衰老不会改变主要细胞类型的已知特征标记后，作者确定了不同衰老阶段差异表达的基因。发现老年组Cxcl2⁺巨噬细胞中多个衰老相关基因高表达，与其他单核/巨噬细胞亚群相比，衰老对老年肝脏中Cxcl2⁺巨噬细胞有显著影响。

图3 衰老相关基因的表达及肝内CXCl2⁺巨噬细胞在衰老过程中的动态特性

细胞间通讯的改变是衰老的综合标志。作者发现年轻小鼠和老年小鼠细胞间通讯存在显著差异。在6种单核细胞/巨噬细胞亚型中，信号数量差异不大，但从Cxcl2⁺巨噬细胞和Ly6C^hi单核细胞到中性粒细胞的信号相互作用增强。结合巨噬细胞高表达SASP相关基因的发现(图3A)，作者推测巨噬细胞通过其配体表达在调节中性粒细胞迁移和免疫功能方面具有关键潜力。

在年轻小鼠的巨噬细胞亚群和中性粒细胞之间存在趋化因子相关对，在这些配体-受体对中，Cxcl2⁺巨噬细胞与老年肝脏中性粒细胞之间的Cxcl2-Cxcr2相互作用对相互作用最强。同时巨噬细胞已被证明在组织感染或损伤时可以合成和分泌趋化剂CXCL1/CXCL2来吸引中性粒细胞。老龄小鼠肝内巨噬细胞和Cxcl2⁺巨噬细胞和中性粒细胞一致，表现出Cxcr2的高表达和Cxcr1的低表达。表明Cxcl2-Cxcr2轴在Cxcl2⁺巨噬细胞募集中性粒细胞中起关键作用。

图4 老年小鼠肝脏巨噬细胞对中性粒细胞的影响

结论

参考文献

Yasong Liu, Jiaqi Xiao, Jianye Cai, et al. Single-cell immune profiling of mouse liver aging reveals Cxcl2+ macrophages recruit neutrophils to aggravate liver injury.Hepatology. 2024 Mar 1;79(3):589-605. doi: 10.1097/HEP.0000000000000590. Epub 2023 Sep 9.