Nature metabolism:我院贾大团队发现生酮饮食发挥作用的新机制

近日，我院西部妇幼医学研究院贾大团队与合作者在Nature Metabolism杂志上发表了题为“Ketogenic diet reshapes cancer metabolism through lysine β-hydroxybutyrylation”的最新研究成果。该研究发现了生酮饮食发挥作用的新机制，提出生酮饮食可以通过新型蛋白质翻译后修饰调控mTOR通路，为全面理解生酮饮食的优劣提供了科学依据。

生酮饮食（Ketogenic Diet, KD）是一种以高脂肪、极低碳水化合物和适量蛋白质为比例的饮食方式，自20世纪20年代初以来一直被临床用来治疗癫痫等疾病。生酮饮食减少了葡萄糖的利用，导致游离脂肪酸在肝脏中转化为酮体，包括乙酰乙酸、β-羟基丁酸（β-OHB）和丙酮，其中β-羟基丁酸是最丰富的形式。迄今为止，生酮饮食已在多种人类疾病中显示出一定的治疗效果，包括癫痫、肥胖、癌症等。然而。生酮饮食由于特殊的食物比例配置，较难坚持，还可能会引起高脂血症、肾结石等一系列并发症。进一步理解生酮饮食发挥作用的机制，有助于开发更健康的饮食方式或疾病治疗手段。

生酮饮食可提高一种新型的蛋白质翻译后修饰——赖氨酸β-羟基丁酰化（lysine β-hydroxybutyrylation, Kbhb）的修饰水平，该修饰基团来源于β-羟基丁酸的活化形式β-羟基丁酰辅酶A（β-hydroxybutyryl-CoA）。在该工作中，通过对生酮饮食小鼠肝脏开展转录组学、蛋白质组学、代谢组学、赖氨酸β-羟基丁酰化组学的多组学定量，发现小鼠肝脏转录组、蛋白质组和赖氨酸β-羟基丁酰化组差异性地发生变化。生酮饮食通过赖氨酸β-羟基丁酰化修饰调控多种细胞过程，包括糖酵解和三羧酸循环等。通过算法预测、细胞实验、动物实验等发现生酮饮食或添加β-羟基丁酸可增加缩醛酶B（Aldolase B, Aldob）的K108位赖氨酸β-羟基丁酰化修饰水平，抑制mTOR信号通路和糖酵解过程，削弱癌细胞增殖，从而揭示了生酮饮食重塑代谢的新机制（图1： 研究流程图），通过多组学分析、算法开发、细胞和动物实验等，该研究发现了生酮饮食通过赖氨酸β-羟基丁酰化修饰Aldolase B蛋白等途径调控mTOR 信号通路，影响细胞代谢。

据悉，贾大团队的秦俊红、苟圣松、张思韬以及华中科技大学薛宇教授团队的黄新荷为该论文的共同第一作者，华中科技大学的薛宇教授和我院贾大教授为文章的共同通讯作者。我院为该论文的第一单位。