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破译肿瘤微环境(TME)的组成对于理解肿瘤发生和设计免疫疗法至关重要。
2024年9月2日，武汉大学缪小平、田剑波共同通讯在Nature Immunology（IF=27.7）在线发表题为“An atlas of genetic effects on cellular composition of the tumor microenvironment”的研究论文，该研究绘制了肿瘤微环境中细胞组成的遗传效应图谱。
利用单细胞和bulk RNA测序数据绘制了基因对细胞类型比例的影响，研究人员从癌症基因组图谱中鉴定了23种癌症类型的3494个免疫定量性状位点(immunQTLs)。功能注释揭示了调控潜力，并进一步确定了1668个调控TME组成的基因。通过整合来自欧洲和中国结直肠癌(CRC)样本的数据构建了一个联合免疫QTLs图谱。在一项全基因组关联研究中，包含这些免疫QTLs和命中点的多基因风险评分在447,495名多种族个体的CRC风险分层中表现优于其他多基因风险评分。通过大规模人群队列发现，免疫QTL rs1360948与CRC风险和预后相关。机制上，rs1360948-G等位基因增加CCL2表达，募集调节性T细胞，可对结直肠癌的进展发挥免疫抑制作用。阻断CCL2-CCR2轴增强抗程序性细胞死亡蛋白1配体治疗。最后，建立了一个数据库(CancerlmmunityQTL2)。
肿瘤细胞在由多种免疫细胞和基质细胞组成的复杂且紧密相连的TME中发育和进化。从TME的分析来看，肿瘤免疫景观被认为影响癌症的发病机制、预后和对免疫治疗的反应。然而，只有一小部分人对免疫治疗有持久的反应，这主要是由于肿瘤浸润细胞的丰度和组成的变化。因此，了解癌症患者细胞异质性的决定因素将有助于鉴定新的生物标志物和药物靶点。肿瘤固有特征，如体细胞突变、微卫星不稳定性和非整倍体，已被广泛证明会影响癌症的免疫反应性。然而，TME组成的种系决定因素尚未深入探讨。全基因组关联研究（GWAS）发现了数百种种系变异，对普通人群的血细胞表型有很强的影响和免疫介导的疾病。此外，新出现的证据表明，这些变异可能会失调免疫系统，进一步使个体易患癌症。在此基础上，之前研究了种系变异对22种肿瘤浸润性免疫细胞(称为immunQTLs)的影响。然而，这些有限的免疫细胞类型并不能彻底描述 TME 的异质性景观。机理模式图（图源自Nature Immunology）近年来，单细胞RNA测序(scRNA-seq)已成为从原代组织获得高分辨率细胞表型的权威方法，为研究TME异质性提供了便利。然而，成本和对高质量组织的要求限制了其在大队列中的应用。此外，单细胞解离效率的差异可能会影响scRNA-seq数据中的细胞比例，特别是在实体肿瘤中。为了减轻这些限制，机器学习的进步已被用于推断大规模大块组织中的细胞组成，使用scRNA-seq数据作为参考，在没有物理解离的情况下提供组织组成的详细分析。因此，利用这样一个广泛适用的框架，可以更经济有效地表征癌症的细胞异质性。在该研究中，作者使用CIBERSORTx，一个机器学习框架，使用来自癌症基因组图谱(TCGA)的23种癌症类型的单细胞参考图谱来解剖大块组织中的细胞组成。此外，还进行了全基因组免疫QTLs分析，确定了免疫QTLs的功能特征和临床应用。随后的实验确定了CRC发展中的免疫QTLs相关机制。最后，构建了一个名为CancerImmunityQTL2 的数据库，该数据库是TME中遗传景观和调节基因的资源，可能有助于将遗传知识转化为个性化治疗。总之，该研究提供了各种癌症细胞组成的全面遗传结构，并从功能上表征了免疫QTLs导致结直肠癌风险的潜在机制，促进了对癌症病因学和免疫治疗的理解。
https://www.nature.com/articles/s41590-024-01945-3
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2026-03-09
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