附属北京安贞医院李玉琳教授团队发现扩张型心肌病新致病基因

近日，首都医科大学附属北京安贞医院李玉琳教授团队在《Journal of Clinical Investigation》上发表了题为“Frameshift variants in C10orf71 cause dilated cardiomyopathy in human, mouse, and organoid models”的研究论文，发现C10orf71是扩张型心肌病新致病基因，其突变通过干扰心脏形态建成和心肌细胞收缩导致扩张型心肌病。首都医科大学附属北京安贞医院李扬研究员、马珂助理研究员为共同第一作者，李玉琳教授为通讯作者。

遗传因素是扩张型心肌病（DCM）的重要风险因素，过去30年的研究部分揭示了DCM的遗传病因，鉴定了不同类别的致病基因，包括肌节和Z盘蛋白、细胞骨架复合体、转录因子等的编码基因。然而，目前仍存在众多家族性DCM不能被已知致病基因所解释，提示新的致病基因有待发现。该研究中，研究团队通过全外显子组测序在一个有8名DCM患者的家系中发现C10orf71功能缺失性突变与DCM表型连锁。随后在另外492例散发病例中发现了另外4个C10orf71的功能缺失性突变。表达模式和结构分析发现，C10orf71是在心肌细胞中特异性表达的天然无序蛋白。体内外功能分析发现C10orf71敲除小鼠在胚胎发育过程中心脏形态异常，成年后心脏功能障碍，心肌收缩相关蛋白表达和剪接改变；C10orf71缺失的小鼠原代心肌细胞表现出收缩功能受损；携带C10orf71功能缺失性突变的人诱导多能干细胞来源的心肌细胞和心脏类器官也表现出收缩缺陷。最后，研究团队发现心肌肌球蛋白激活剂omecamtiv mecarbil可以有效改善C10orf71敲除小鼠的心功能。

综上所述，该研究通过遗传和功能学证据证实C10orf71是新的DCM致病基因，这是首次发现DCM致病基因新家族——天然无序蛋白编码基因。该研究结果有助于识别更多的DCM风险个体和理解疾病发病机理。同时，遗传病因和致病机制的揭示提示了新的DCM治疗靶点，将推动个性化治疗的发展。

该研究在国家自然科学基金（82171835, 81800218, 82230013）资助下完成。

李玉琳，首都医科大学附属北京安贞医院教授，博士生导师，心血管重塑相关疾病教育部重点实验室副主任。主要研究方向为心衰的基础研究和临床转化。近年以通讯/第一作者在《Circulation、Cell Metabolism》《Circ Res》《Nat Cardiovasc Res》《Nat Commun》等高影响力学术杂志发表了 20篇研究性论文，获批发明专利授权14项，申报国际专利2项。先后主持国家自然科学基金重点项目、重大研究计划（培育）项目等 6项国家级课题。担任美国生理学会《Am J Physiol Cell Physiol》杂志编委、中国病理生理学会血管医学专业委员会青年副主任委员等。入选、青年北京学者、首都最美巾帼奋斗者等。获华夏医学科技奖一等奖（第二完成人）。