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IVIg在生殖领域应用合辑 | 不明原因反复流产(2)

中国血液制品

2024/09/12

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免疫球蛋白流产

静脉注射免疫球蛋白（IVIg）在不明原因反复流产（URSA）中的临床应用

指南推荐

欧洲人类生殖与胚胎学会反复妊娠丢失指南（ESHRE 2022）¹继2017年以来进行了最大规模的一次更新，其中治疗用药方面有条件的推荐了IVIg的使用。

ESHRE 2022指南更新内容：推荐≥4次不明原因反复流产人群早期重复大剂量使用静脉注射免疫球蛋白，证据等级为强。

本次欧生会指南的推荐是基于一项高质量的临床随机对照试验²，该试验是一项双盲、多治疗地点（14个研究中心）临床对照试验，人为干预因素很小，更能代表真实疗效。

入组标准需满足原发性反复流产，且流产次数四次及以上，同时排除染色体异常夫妻、抗磷脂抗体阳性女性、糖尿病或糖耐受损但没治疗、接受过蛋白治疗、怀孕22周或以上有死胎史、恶性肿瘤问题、血栓问题、对免疫球蛋白过敏、IgA缺乏等。最后共99例名患者参与研究，IVIg组50人，对照组49人，IVIg组从妊娠4-6周开始给与IVIg 400mg/kg/d，连续治疗5天；对照组给与8mL/kg的生理盐水。结果显示IVIg组妊娠22周的持续妊娠率和活产率显著高于对照组，极早期大剂量应用IVIg可改善不明原因反复流产（≥4次）患者的妊娠结局（图1、表1）。

图1 不明原因反复流产患者治疗后妊娠率及活产率

表1 治疗开始时间和妊娠结局

临床研究

Silvia团队研究中³提到因Privigen^® (10% IgG浓度）钠含量低、输液量少及输注时间短，研究者推荐其作为一线选择在反复妊娠失败人群中使用。

之后同一研究团队筛选出162例NK细胞异常扩增的反复妊娠失败患者（82例反复流产和80例反复种植失败），并将其分为IVIg组和对照组⁴，IVIg组妊娠早期给药400mg/kg体重IVIg（Privigen 10% &Flebogamma），每三周给药一次；之后200mg/kg体重，每四周给药一次，直至35-36w。试验结果显示IVIg治疗能够显著降低整个妊娠期间的NK细胞百分比，提示IVIg对NK细胞群的特异性免疫调节作用（图2）；同时，使用IVIg进行免疫调节治疗可有效提高免疫因素相关的反复流产患者的活产率（图3）。

图2 反复妊娠失败患者和健康对照妊娠期间总自然杀伤细胞百分比的变化

（RRF：反复妊娠失败；HC：健康对照）

图3 反复流产患者治疗后的活产率

10%层析静丙在妊娠群体中的临床应用优势

IVIg是从3000-10000份混合健康人血浆中分离纯化得到的免疫球蛋白，含有大于95%的天然IgG，该产品已上市几十年并广泛应用于临床，其安全性和有效性已经得到临床的验证。但特殊人群或有更高需求的人群对产品安全性和不良反应提出更高要求，基于此，10%层析静丙为此类人群提供了更多的选择。

10%层析静丙是继第三代静丙分别在生产工艺、病毒灭活、配方等方面进行了全方位升级，在妊娠期群体中临床应用优势如下：

显著缩短输注时间、降低医护成本，更高医患满意度

输液时间是患者和医疗系统的重要评估参数，它对患者满意度和生活质量以及医疗资源的使用和成本都有潜在影响。

在耐受性良好情况下，10%层析静丙⁵每15min逐渐增加输注速率，直到到达最大输注速率0.08mL/kg/min。应用本输注方法相比其他10% IVIG的30min递增方案达到最大速率的时间缩短一半，可减少患者单次输液时间、输注频次以及就诊时间或住院时间，进而又可降低医护成本，提高医患满意度。

对心肾功能不全/糖尿病患者更友好

妊娠期妇女因体内激素、血流量等原因导致心肾负担增加⁶。10%层析静丙高浓无糖⁵，渗透压约与人体生理渗透压等渗，适用于心肾功能不全患者以及不能耐受过多液体量的患者，降低心肾不良反应风险。

降低血栓栓塞发生风险

妊娠期孕妇血液呈现易凝状态，凝血因子升高、生理性抗凝物质减少，这些变化导致孕妇凝血功能亢进⁷。FXIa是输注IVIg血栓栓塞并发症的主要原因，而10%层析静丙⁵采用的辛酸沉淀与离子交换层析工艺可以有效去除FⅪ，能够降低血栓栓塞的风险。

降低病毒感染风险

细小病毒B19以输血和血液制品为主要传播途径，可能导致免疫力弱的婴幼儿及老人引起贫血危象，对于造血功障碍或低下和免疫缺陷的人群，可引发多脏器多系统疾患。孕妇感染B19后对胚胎的致死性较强，可引起流产死产⁸。10%层析静丙⁵采用20nm过滤技术能够有效降低特殊人群使用后感染B19细小病毒、朊病毒等风险⁹。

参考文献

[1]ESHRE guideline: recurrent pregnancy loss: an update in 2022. Hum Reprod Open. 2023 Mar 2;2023(1): hoad002.

[2]Intravenous immunoglobulin treatment in women with four or more recurrent pregnancy losses: A double-blind, randomised, placebo-controlled trial. EClinicalMedicine. 2022 Jun 29;50:101527.

[3]Intravenous immunoglobulin treatment increased live birth rate in a Spanish cohort of women with recurrent reproductive failure and expanded CD56(+) cells. Am J Reprod Immunol. 2012 Jul;68(1):75-84.

[4]Experience in IVIg therapy for selected women with recurrent reproductive failure and NK cell expansion. Am J Reprod Immunol. 2014 May;71(5):458-66.

[5]静注人免疫球蛋白（pH4）（蓉生静丙10%）说明书

[6]Etiology of Pregnancy-related Acute Kidney Injury among Obstetric Patients in India: A Systematic Review. Indian J Crit Care Med. 2022 Oct;26(10):1141-1151.

[7]凝血功能随孕周及年龄的变化及其参考值[J].中华妇产科杂志,2022,57(10):740-745.

[8]人类细小病毒B19与血液制品的风险控制[J].中国药品标准,2022,23(02):152-155.

[9]A new liquid intravenous immunoglobulin with three dedicated virus reduction steps: virus and prion reduction capacity.Vox sanguinis 2008 Apr;94(3):184-192.

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