2024 ESMO | 维迪西妥单抗联合免疫使utDNA定义的cCR患者保膀胱率达100%

荣昌生物

2024/09/22

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肿瘤抗联合免疫膀胱率

2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于9月13日至17日在西班牙巴塞罗那盛大召开。作为肿瘤领域最具权威的年度盛会之一，本届年会云集全球肿瘤大咖、汇聚领域最新进展。随着我国泌尿肿瘤领域相关研究的不断发展，越来越多的中国研究亮相国际舞台。其中，一项尿液肿瘤DNA（utDNA）定义的临床完全缓解（cCR）的肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者接受维迪西妥单抗联合替雷利珠单抗保膀胱治疗的II期研究入选了本次ESMO大会壁报展示（2009P），引发了全球学者热烈讨论。值此契机，医脉通特邀中山大学附属第一医院陈俊星教授对该研究进行深度解读，并探讨MIBC患者的保膀胱治疗策略。

医脉通：MIBC既往的标准治疗方案是根治性膀胱切除术。随着患者对生活质量要求的提高，保膀胱治疗的需求也越来越普遍，请您结合目前中国膀胱癌的临床实践与应用经验，谈谈MIBC保膀胱的治疗方案的选择，以及存在哪些挑战和未满足的临床需求？

陈俊星教授

中山大学附属第一医院

MIBC患者通常面临着膀胱切除的困扰，术后的储尿和排尿等问题严重影响着患者的生活质量和社交活动。因此对于许多膀胱癌患者及家属而言，“切除膀胱”这一治疗手段在情感上是难以接受的。当前阶段在选择保膀胱治疗方案时需要重点考量两个方面。首先，准确区分MIBC和非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）是非常必要的。目前很多医疗中心仍依赖CT进行膀胱肿瘤的临床分期，因此容易将NMIBC误判为MIBC，从而影响后续治疗方案的制定。相较而言，多参数核磁共振能够为临床医生提供更精确的诊断信息，从而避免不必要的膀胱全切。

其次，治疗效果也是选择保膀胱方案的关键考量因素。过去三十年中，膀胱癌患者的新辅助治疗方案主要基于铂类化疗，但化疗带来的疗效获益十分有限，且副作用较大，很多患者无法耐受。随着免疫药物和抗体偶联药物（ADC）的兴起和在膀胱肿瘤中的探索和应用，保膀胱综合治疗的效果得到了极大的提升。基于新型药物或药物联合治疗策略，MIBC患者有望转化为NMIBC患者，或使MIBC患者实现真正的cCR，从而进一步助力患者实现保膀胱的目标。

医脉通：本项研究将utDNA检测作为患者达到cCR后判断是否保留膀胱的依据，请您谈谈本研究的设计思路和亮点，以及utDNA在指导膀胱癌精准诊疗决策中的价值？

陈俊星教授

中山大学附属第一医院

目前，能否保留膀胱主要基于对患者综合治疗效果的评估，达到cCR的患者往往是最理想的保膀胱患者。然而传统的cCR主要基于影像学和细胞学、膀胱镜检测结果，这和真正的术后病理完全缓解（pCR）尚存在差距。如何提高cCR判断的准确性、使其真正接近于pCR，保证患者最大化的保膀胱获益，是亟待解决的问题。

近年来，utDNA等液态活检在尿路上皮癌领域的研发和应用展现了积极的监测和预后价值。通过创新性地引入utDNA液态活检作为评估工具，与传统cCR标准相结合，旨在更精确地识别那些接近或已达到病理pCR状态的患者。阴性预测值可达100%，能够最大限度地预测pCR。通过这一细致的治疗效果筛查与utDNA的精准分类，提升了传统cCR的准确率，筛选出更适合进行保膀胱治疗的患者。未来临床上如果能够广泛应用，将会为患者提供更加个性化的保膀胱治疗方案，从而显著提升其治疗效果与生活质量。

医脉通：本项研究是ADC药物联合免疫检查点抑制剂在HER2过表达的MIBC患者中的一项探索，其结果对于MIBC患者保膀胱有何临床意义和价值？请您谈谈该研究的疗效和安全性？

陈俊星教授

中山大学附属第一医院

传统的MIBC新辅助治疗以吉西他滨+顺铂（GC）为标准方案。近年来随着研究的不断深入，ADC药物联合免疫药物在晚期一线治疗中取得了突破性的进展。RC48-C014研究中，维迪西妥单抗联合免疫方案一线治疗晚期尿路上皮癌患者在长期随访中展现了显著的抗肿瘤活性和超长的33.1个月总生存期（OS）获益，预示着ADC联合免疫疗法在尿路上皮癌治疗中已经全面超越化疗并有着极为广阔的应用前景。基于此，我们团队尝试将这一联合疗法前移应用于新辅助治疗并启动了一项II期研究，旨在评估维迪西妥单抗联合免疫检查点抑制剂在HER2过表达的MIBC患者新辅助治疗中的疗效和安全性。符合入组条件的患者将接受维迪西妥单抗（2.0 mg/kg，Q2W，4个周期）联合替雷利珠单抗（200 mg，Q3W，4个周期）治疗。达到cCR的患者将进入保膀胱治疗；对于未达到cCR的患者，则建议进行全膀胱切除。这一研究的一大设计亮点在于引入了utDNA检测来进一步提升cCR与pCR之间的匹配度，突破了传统cCR的局限性。

截至2024年3月，已有10位患者成功入组并接受治疗，初步疗效令人满意。治疗4个周期后，utDNA定义的cCR率达到70%，与既往相关研究结果相似。其中，HER2 IHC 3+患者的utDNA定义的cCR率为100%；单个肿瘤患者的utDNA定义的cCR率为100%；肿瘤大小<3.0 cm患者的utDNA定义的cCR率为75%。随访期间，utDNA定义的cCR患者的膀胱保留率为100%。在安全性方面，维迪西妥单抗方案不良反应可控，未发生3级及以上不良事件。目前该研究正在积极入组中，随着样本量的增加和随访时间的延长，我们期待能为临床实践提供更加扎实有力的循证证据，从而使更多患者能从保膀胱方案中最大化获益。

医脉通：请您谈谈膀胱癌精准诊疗未来还有哪些值得关注和探索的方向?

陈俊星教授

中山大学附属第一医院

膀胱癌患者普遍希望能够保留膀胱，但现实情况是并非所有患者都适合保膀胱的治疗方案。因此，未来治疗模式的优化应基于多维度的综合评估。首先，精准的临床分期至关重要。除了传统的影像学分期外，引入更多新型的病理分子学的临床分期手段有助于更精准地筛选适合保留膀胱的患者。其次，治疗手段的多样化正为患者带来更多选择，以维迪西妥单抗为代表的ADC药物和免疫治疗药物已然成为临床“新武器”。

随着更多的基础研究和临床试验的进行，以及多种新型治疗手段的引入，我们有充分的理由相信，更多膀胱癌患者有望获得显著疗效，更多患者将实现真正的cCR，选择保膀胱治疗获得生活质量的提升。无论是在诊断还是治疗方面，未来膀胱癌治疗模式应当向着更加精准化和个性化而发展。

#2009P：PUNCH02：尿液肿瘤DNA（utDNA）定义的临床完全缓解（cCR）的MIBC患者接受维迪西妥单抗联合替雷利珠单抗保膀胱治疗的II期研究

研究背景：维迪西妥单抗是一种靶向HER2的新型抗体偶联药物。本项II期研究旨在评估维迪西妥单抗联合替雷利珠单抗保膀胱治疗MIBC患者达到utDNA定义的cCR的有效性和安全性。

研究方法：这是一项II期研究（ChiCTR2400080073），入组HER2过表达（IHC 2+或3+）的cT2-4aN0M0 的MIBC患者。患者先接受最大化经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBT），然后接受维迪西妥单抗（2.0 mg/kg，Q2W，4个周期）联合替雷利珠单抗（200 mg，Q3W，4个周期）治疗。达到cCR的患者考虑保膀胱，未达cCR的患者接受膀胱根治术。cCR定义为尿细胞学和磁共振成像（MRI）影像学结果正常，膀胱活检≤cTa。随后cCR患者进一步接受utDNA检测。utDNA检测为阴性的cCR患者保留膀胱，utDNA阳性的cCR患者根据其意愿保留膀胱或行膀胱根治术。最终所有患者均接受为期一年的替雷利珠单抗治疗，随后进行监测。主要终点是utDNA定义的cCR率，次要终点为1年膀胱完整无疾病生存率（BIDFS）、总生存期（OS）和安全性。

研究结果：

基线特征

截至2024年3月，研究入组并分析了10例患者（男性占70%；中位年龄66.6岁[39-75]）。cT2 = 80%，cT3 = 20%，HER2 IHC 2+占比30%，HER2 IHC 3+占比70%，单个肿瘤30%。100%的患者接受了最大化TURBT。替雷利珠单抗和维迪西妥单抗中位治疗周期数分别为4（4-4）和4（4-4）。中位随访时间为5.7个月（3.2-12.7）。