【关注】世界阿尔茨海默病日，AD新药动态及发展方向

今年的9月21日，是第31个世界阿尔茨海默病日。阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD），这个困扰无数家庭的疾病，正逐渐引起全球的广泛关注。随着全球人口老龄化的加速，阿尔茨海默病已成为人类健康领域的一大挑战。今天，就让我们一起深入了解AD药物的现状，探讨其新药研发动态及面临的挑战。

图左：大脑淀粉样蛋白异常沉积斑块示意图

图右：tau蛋白过度磷酸化导致神经原纤维缠结示意图

来源：OHSU官网、神经科学前沿杂志

AD是一种进行性发展的神经系统退行性疾病，主要表现为记忆力减退、认知功能障碍、行为异常等。自20世纪90年代以来，AD药物的研发主要围绕两个关键的病理学标志物：淀粉样蛋白和tau蛋白。淀粉样蛋白斑块的积累被认为是AD的早期特征，而tau蛋白的异常则与神经纤维的缠结直接相关。

然而，淀粉样蛋白假说的挑战性在于，尽管降低了蛋白的积累，但相关药物并未能显著延缓疾病的发展。近年来，这个领域的研究逐渐认识到，AD可能是一个多因素的复杂疾病，单一靶点的疗法可能不足以解决所有问题。目前，临床上用于治疗AD的药物主要分为几大类。

1. 胆碱酯酶抑制剂

如多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏等，通过抑制胆碱酯酶活性，增加神经递质乙酰胆碱的浓度，从而改善患者的认知功能。

2. NMDA受体拮抗剂

如美金刚，主要用于中重度AD患者，能够调节谷氨酸的兴奋性毒性，同时对精神状况也有一定改善作用。

3. 脑代谢赋活剂

如吡拉西坦、奥拉西坦等，能够增强脑细胞的代谢功能。

4. 改善线粒体功能的药物

如艾地苯醌、丁苯酞等，通过改善线粒体功能来缓解病情。

随着全球老龄化进程的加速，AD的发病率不断上升，全球市场对AD药物的需求也日益增长。据WHO统计，全球约有5000万人患有AD，其全球药物市场规模已经超过数百亿美元。

图：2024 AD药物开发管线

来源：Alzheimer’s disease drug development pipeline: 2024

2024年度AD药物研发管线综述报告中显示，2024年AD管线中有164项试验，评估了127种药物。

其中，有48项试验处于第3期试验阶段（32种药物），90项试验处于第2期试验阶段（81种药物），26项试验处于第1期试验阶段（25种药物）。在164项试验中，有34%（56项）评估了疾病修饰性生物制剂，41%（68项）测试了疾病修饰性小分子药物，10%（17项）评估了认知增强剂，14%（23项）测试了治疗神经精神症状的药物。

AD药物的研究被视为“研发黑洞”，面临着诸多严峻挑战。在研发层面，药物的失败率曾一度高达99.6%，这是其市场现状的一个典型反映。高昂的研发成本通常以数十亿美元计，以及漫长的临床试验周期，使许多企业望而却步。

1. 病因复杂

AD的病因尚未完全明确，涉及多种因素，如 β 淀粉样蛋白沉积、tau蛋白异常磷酸化、神经炎症、氧化应激等。这使得药物研发难度加大，很难找到一个单一的靶点进行治疗。

2. 临床试验困难

AD药物的临床试验周期长、成本高，很难找到准确的生物标志物来评估药物的疗效，且患者的病情进展缓慢，也很难在短期内观察到药物的疗效。

此外，评估疗法效果的生物标志物尚未成熟，目前主要依赖认知功能测试，这些测试可能无法精确捕捉到疾病进展的细微变化，导致临床试验结果的不确定性。

3. 安全性问题

AD患者大多为老年人，身体机能较弱，对药物的耐受性较差。部分新药在临床试验中表现出一定的副作用，如淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）。

因此，一些潜在的治疗药物可能会对神经系统产生不良影响，甚至加重病情。在药物研发过程中，必须充分考虑药物的安全性问题，避免出现严重的副作用。

尽管面临重重挑战，科学家们从未停止探索的脚步。自2021年起，AD治疗领域迎来了转折点，多款针对β-淀粉样蛋白（Aβ）的单克隆抗体（单抗）药物研发取得了突破性进展。此外，还有多款药物处于研发阶段，主要包括单抗类药物、小分子化合物等。

1. Lecanemab

Lecanemab是一种单克隆抗体药物，作用机制与曾广泛引起关注的Aducanumab相似，是由渤健/卫材共同研发的AD新药，于2024年1月9日在我国获批上市。这是目前第一款在我国获批上市的抗Aβ抗体药物，也是近20年来FDA首个完全批准的AD药物。

图：Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease

来源：NEJM官网截图

一项发表在NEJM上的治疗早期AD的III期临床试验研究数据结果显示，在入组的1795名50-90岁受试者中，Lecanemab使早期AD患者的认知和功能下降速度减缓27%，治疗的所有关键次要终点也显示出统计学差异，且在接受了PET检查的698名患者中，早期AD受试者的大脑中淀粉样蛋白水平积累减少，具备显著统计差异。

2. Donanemab

Donanemab由礼来公司研发，也是一种抗淀粉样蛋白单克隆抗体，于2024年7月2日获得美国FDA批准上市，用于治疗成人早期症状性AD。该药是首个且唯一一个有证据支持在清除淀粉样蛋白斑块后可停药的疗法，有助于降低治疗成本并减少输液次数。

图：Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease

来源：JAMA官网截图

去年，礼来III期研究TRAILBLAZER-ALZ 2的结论发表在JAMA上，结果显示donanemab显著减缓了早期症状性AD患者的认知和功能衰退，18个月内将AD早期阶段患者的认知能力下降速度减缓了 60%，临床痴呆评定量表（CDR-SB）显示，患者认知能力衰退也有显著减缓。

3. Benzgalantamine

Benzgalantamine是一种口服缓释药物，于2024年7月30日获得美国FDA批准上市，用于治疗轻度至中度AD。据悉，这是继2014年多奈哌齐获批后，十多年来第二种获批的口服AD疗法。该药物是加兰他敏的前体药物，通过独特设计减少了胃肠道副作用，有助于预防与原药相关的不良反应，提高了患者的耐受性，其长期疗效和安全性数据令人期待。

4. AL002

AL002是Alector/艾伯维开发的TREM2激动型抗体，通过促进TREM2的激活，激活小胶质细胞，并诱导其增值，促进吞噬Aβ，延缓AD的出现和进展。目前，AL002正处于Ⅱ期INVOKE-2试验中，预计2024年年末左右公布结果。

6. Valiltramiprosate

由Alzheon研发的Valiltramiprosate是一种Aβ抑制剂，该药物为首创的口服疾病修饰疗法，现处于Ⅲ期临床阶段，用于早期AD患者，特别是携带APOE4/4基因的高风险人群，有望在2025年获得批准并商业化。

随着基础研究理论的突破和精准诊断技术的不断发展，AD领域的新药研发将继续活跃，基于基因组学和个性化医疗的新药研发也将为AD的治疗带来新的希望。同时，更多地使用生物标志物，更精确的靶标识别，以及更完善的试验执行等，也可能会增加药物开发的成功案例，并吸引更多对这一亟需新疗法领域的兴趣和投资。

全球各大药企和研究机构正合力应对AD药物的研发挑战，通过跨学科合作，整合生物信息学、基因组学、神经影像学等多领域知识，以期在AD的诊疗及新药研发上取得更多突破。例如，通过人工智能分析海量数据，发现新的疾病靶点；或是利用基因编辑技术，探讨AD的遗传基础及其与药物反应的关系等等。

综上，尽管AD药物研发面临着诸多挑战，但前路充满机遇，药物巨大潜力也日益凸显。相信随着科技的发展和医疗技术的进步，未来会有更加有效的治疗药物问世，为广大AD患者带来福音。同时，社会各界也应加强合作，共同应对这一全球性的健康挑战。

1.https://www.ohsu.edu/brain-institute/understanding-alzheimers-disease

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3.Cummings J,et al.Alzheimer's disease drug development pipeline:2024. Alzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions. First published: 24 April 2024

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