Clin Cancer Res | 张磊/付荣凤团队分析三阴性原发性血小板增多症的血小板活化特征及其对血栓事件的影响

原发性血小板增多症（ET）是费城染色体阴性骨髓增殖性肿瘤（MPN）的一个常见亚型，其特征是巨核细胞的过度增生，导致血小板计数升高[1]。JAK2、CALR和MPL突变是MPN发生和发展至关重要的驱动突变，在ET基因突变中分别约占50%-60%、20%-25%和3%-4%[1]。三阴性ET（TN-ET）是缺乏MPN驱动突变但仍表现出足以诊断ET的组织学和病理学特征的一类特殊ET亚型，约占ET总数的10%-20%[2,3]。研究表明，TN-ET进展缓慢，其总生存期和无血栓事件生存期更长[3]。尽管TN-ET具有临床意义，但目前对其深入的研究有限。先前的研究和该项目组的研究结果均表明，ET中血小板活化增加与血栓形成增加有关[4,5]。因此，项目组进行了一项大规模多中心回顾性临床分析，重点关注TN-ET的临床和分子遗传学特征以及血栓并发症，并将血栓预后特征与血小板活化水平相关联，以进一步探索这种独特类型ET的血栓形成机制。

2024年9月27日，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）张磊/付荣凤团队在《Clinical Cancer Research》（IF=10.0）在线发布了题为“Platelet activation is reduced in triple-negative essential thrombocythemia than in JAK2V617F-mutated essential thrombocythemia”的研究论文。该研究发现与JAK2V617F突变阳性的ET相比，TN-ET的血小板活化水平较低，这与其血小板中活性氧（ROS）水平较低相关，从而导致其血栓形成风险也相应降低。

首先，该研究对患者临床特征进行分析，发现TN-ET患者相较于JAK2V617F突变的患者更年轻，有更低的白细胞计数、中性粒细胞计数、单核细胞计数、红细胞计数、血红蛋白水平。其次，TN-ET患者在诊断前和随访期间的血栓事件均较JAK2V617F突变的患者减少且其国际血栓预后评分（IPSET-thrombosis）更低。

随后，该研究对患者血小板进行功能实验，发现与JAK2V617F突变ET相比，TN-ET患者的血小板活化标志物CD62P表达降低，血小板内钙浓度略有降低，血小板线粒体膜电位增加和磷脂酰丝氨酸暴露减少。以上结果均提示TN-ET患者的血小板活化水平减低。进一步研究发现TN-ET患者的血小板ROS水平和线粒体超氧化物（MitoSOX）水平降低。

最后，该研究还对不同驱动突变的ET患者血小板进行蛋白组测序，通过对特定通路基因集进行评分发现，与JAK2V617F突变的ET患者相比，TN-ET患者的血小板活化、凋亡和ROS通路评分显著降低。

该研究是迄今为止规模最大的TN-ET临床队列研究之一，首次结合了TN-ET的血栓事件和血小板活化水平来阐明其血栓形成机制。研究发现TN-ET具有独特的临床、分子和血栓预后特征，特别发现TN-ET的血小板活化水平的降低可能导致其血栓事件发生减少，这提示在临床治疗中需要根据现有的血栓评分为这些患者调整抗血小板治疗方案。该研究还建议为TN-ET患者建立新的血栓预测模型，这对于临床治疗策略的制定具有重要意义。

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）张磊主任医师、付荣凤副主任医师为共同通讯作者，董焕主治医师、博士生陈佳和博士生张婧为共同第一作者。该项目获得国家科技重大专项、国家自然科学基金、国家重点研发计划、中国医学科学院医学与健康科技创新工程和国家血液病临床医学研究中心临床研究基金等的支持。