国内首家！IPHASE SLC家族MATE1转运体细胞研发成功

多药及毒素外排转运体（multidrug and toxin extrusion transporters，MATEs）是一类重要的外排型转运体，属于两亲性溶质转运蛋白（SLC）家族。MATEs转运体主要是调节有机阳离子的外排，在多种阳离子药物的转运过程中起重要作用。MATEs底物众多，在联合用药时可能会发生MATEs转运体介导的药物相互作用。美国和中国的药品监管部门相继出台指导原则，建议体外评估MATE1和MATE2-K转运体与受试药物之间潜在的相互作用，为体内研究提供参考。鉴于此，IPHASE作为体外研究生物试剂引领者，继成功研发MATE2-K转运体细胞后，又成功构建国内首家瞬时转染重组MATE1转运体细胞，助力新药研发。

多药及毒素外排转运体（multidrug and toxin extrusion transporters，MATEs）属于溶质转运体（SLC）家族，在真核生物、植物、哺乳动物中分布广泛。大部分SLC家族转运体是摄入转运体，主要转运细胞生长必需的物质，例如糖、多肽、氨基酸、核苷及无机离子，只有SLC47A( MATEs) 是外排转运体。MATEs是一类以H+/Na+的跨膜电势差作为动力的外排转运蛋白，主要分布于肝脏和肾脏等器官，介导有机阳离子 (包括药物、毒物和内源性代谢产物) 转运，可促进阳离子药物从细胞排泄到胆汁和尿液，在许多药物和内源性物质的最终排泄步骤中发挥着重要作用。

人类MATEs有MATE1和MATE2两种亚型。MATE1由SLC47A1编码，MATE2由SLC47A2编码，包括MATE2、MATE2-K及MATE2- B 3种亚型。MATE2-K是MATE2 的功能转运体，在肾脏中，MATE2和MATE2-K都是功能型亚型。人类的MATE1主要分布在肾脏和肝脏，肾上腺、骨骼肌和其他组织中也有分布。MATE2、MATE2-K 主要分布于肾脏，MATE2在胎盘中也有分布（如图1）。

图1 MATEs转运体在人体内的分布

（来源：多药及毒素外排转运蛋白研究进展）

MATEs转运蛋白在有机阳离子药物的肝、肾组织分布和肾脏及胆汁排泄过程中发挥重要作用, 进而可影响底物类药物的药效和毒性。MATEs的研究将对于阐明药物的体内过程和指导临床合理用药具有重要意义。

MATE1转运体由可溶性载体47A1(SLC47A1)基因编码，含有570个氨基酸。人类SLC47A1基因定位于染色体17p11. 2，由17个外显子和16个内含子组成。有研究显示，人类MATE1转运体含有13个α-螺旋跨膜结构域（图2）。

图2 人类MATE1的预测拓扑结构示意图

（来源：Multidrug and toxin extrusion family SLC47: Physiological, pharmacokinetic and toxicokinetic importance of MATE1 and MATE2-K）

MATE1主要分布于肝细胞胆小管面与肾小管刷状缘膜侧，也存在于肾上腺、骨骼肌、睾丸、第一孕期胎盘中，主要表达并定位于尿小管和胆小管的腔膜，并介导H(+)耦合的有毒有机阳离子向尿液和胆汁中的电中性排泄，降低底物在肝/肾细胞内的浓度，介导有机阳离子底物的最终排泄过程。MATE1的底物包括TEA+、MPP+、二甲双胍、西咪替丁、普鲁卡因、拉米夫定等典型的阳离子化合物。另外，少数两性离子及阴离子化合物如头孢拉定、硫酸雌醇、阿昔洛韦、更昔洛韦等也是MATE1的底物。除此之外，内源性物质 (如硫胺素、N-甲基烟酰胺、肌酐等)也可被MATE1转运。MATE1和 MATE2-K的底物具有比较大的重叠，大部分由MATEs转运的药物对MATE1及 MATE2-K的亲和力相同，如MPP+、胍、普利卡因。少数底物如阿昔洛韦对MATE1的亲和力高于MATE2-K。抗肿瘤药物奥沙利铂对MATE2-K的亲和力高于MATE1。左氧氟沙星、头孢氨苄、头孢拉定仅为MATE1的底物。

由于MATEs底物的广泛性，并且底物常常重叠，故MATEs可能会引起药物相互作用。在联合用药方案中，底物可能彼此竞争结合转运蛋白，使药物清除率降低，药物在体内积累，从而导致潜在的不良反应。有研究发现，MATE1参与西咪替丁与阳离子药物在近端肾小管上皮细胞的相互作用，西咪替丁可抑制MATE1的活性，减少阳离子化合物在肾小管的分泌。甲氧苄啶和乙胺嘧啶可抑制MATE1介导的二甲双胍的肾清除过程，显著降低二甲双胍的肾清除率及肾排泄，从而发生药物相互作用。因此临床用药时应避免西咪替丁、甲氧苄啶和乙胺嘧啶等MATE1抑制剂与二甲双胍的合用。抗肿瘤药物顺铂的肾排泄经MATE1介导，其与乙胺嘧啶合用时，乙胺嘧啶可竞争性抑制MATE1活性，导致顺铂肾清除率降低，在肾脏积累产生肾毒性。另外，抗肿瘤药物帕唑帕尼也是MATE1的抑制剂，与顺铂合用时，可降低顺铂的肾上皮细胞外排，增加顺铂的毒性。因此，经MATE1转运或者能抑制其转运活性的药物在与顺铂合用时可能降低顺铂的肾排泄并加重其肾毒性，临床用药时应予以重视。

由此可见，转运体介导的药物相互作用会导致临床上药物在机体内的处置发生显著变化，可直接或间接地影响药效，严重者甚至会诱发毒性。因此，美国和中国的药品监管部门相继出台指导原则，建议评估MATE1和MATE2-K转运体介导的药物相互作用，为体内研究提供参考（表1）。

表1 各国药品管理局对转运体研究的建议

“√”必须考虑；“×”不考虑

鉴于此，IPHASE作为体外研究生物试剂引领者，凭借先进的设备、专业的技术人员和多年研发经验，继成功研发MATE2-K转运体细胞后，再次以HEK293为细胞载体，成功构建国内首家瞬时转染重组MATE1转运体细胞。IPHASE技术人员以终浓度为30nM的TEA为底物，通过LC-MS/MS检测空载细胞HEK293和转运体细胞MATE1细胞对TEA的代谢能力，结果显示转运体细胞MATE1底物转运能力为HEK293细胞底物转运能力的10倍，高于《药物相互作用指导原则（试行）》规定的2倍，表明MATE1转运体细胞模型构建成功，满足药物研发要求。

除瞬时转染重组SLC MATE1转运体细胞外，IPHASE同时推出了多种ABC转运体囊泡和SLC转运体细胞相关产品，供客户自行选择，以满足客户对于不同药物的研究需求。

IPHASE/汇智和源凭借多年的研发经验，推出了多领域、多种类的高端科研试剂，为药物早期研发提供筛选工具，为生命科学领域的探索提供新材料、新方法和新手段，为食品、药品、化学品等的遗传毒性研究提供便捷产品，望广大科研工作者来电咨询，咨询热线400-127-6686。

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