由于间充质干细胞 (MSC) 转化为临床实践具有巨大的治疗价值，因此它们已被广泛研究作为创新药物，用于治疗多种病症。多项临床MSC治疗研究表明，MSC归巢效应的重要性，以及有研究证明在给药后长达 120 天内仍可检测到MSC。

MSC 可以迁移到准确的损伤部位，在那里分化并替换受损的驻留细胞并促进组织再生，心脏、胰腺、肾脏和肝脏 的临床研究已证实了这一点。然而，MSC 不仅通过植入和分化发挥治愈能力，还通过旁分泌信号传导和细胞间接触通讯发挥治愈能力。这些细胞能够分泌可溶性因子，这些因子对于细胞活力和增殖以及调节免疫反应必不可少。

基于 MSC 的细胞疗法包括将 MSC 注入受体体，迁移（或“归巢”）至受影响的组织，并作为治疗剂直接或间接地改变免疫系统和微环境。MSC 响应组织损伤释放的趋化信号迁移到损伤部位 。此外，MSC 的作用部分基于其免疫调节环境的能力。它们通过与先天和适应性免疫系统的髓样和淋巴细胞相互作用参与免疫调节，从而产生无免疫激活。在 MSC-免疫相互作用的治疗可能性中，证据极大地支持了通过分泌可溶性因子和释放细胞外囊泡 (EV) 发挥显着的免疫调节作用 。

移植后间充质干细胞的命运

了解MSCs 的命运对于评估其安全性和有效性至关重要。代谢和排泄代表了传统药物的命运，而细胞凋亡、自噬、分化、铁死亡、吞噬作用和衰老是 MSCs 的命运。随着对静脉注射后 MSCs 命运的了解不断增加，对其治疗效果的潜在机制的进一步研究也得到了进一步的推动。

图：间充质干细胞 (MSC) 归巢的多个步骤

给药后 MSCs 在不同器官内的定位为了解它们与组织和靶细胞的相互作用提供了重要的见解，这对于基于 MSC 的疗法的疗效至关重要。

1.大脑

尽管 MSC 可以穿过血脑屏障 (BBB)，但静脉注射后，任何追踪方式都无法在健康大脑中检测到细胞信号。MSC 在受伤大脑中的生物分布与健康大脑中的完全不同。MSC 在 4 小时后迁移到受伤大脑，并在大脑中停留直到第 11 天，这是静脉注射后的检测终点。

由于应用了不同的追踪技术和给药途径，归巢效率和保留时间也不同。研究人员通过基于纳米粒子的计算机断层扫描 (CT) 成像技术监测了原位注射后 MSC 的生物分布。注射后 1 小时、24 小时和一个月都可以检测到金纳米粒子标记的 MSC。使用甘露醇增强 BBB 的穿透性后，与未经甘露醇预处理的对照组相比，输注后第 7 天和第 28 天仍可检测到MSCs。

2.结肠

大量研究表明，在正常小鼠模型中，MSC 优先在肺部聚集，静脉注射后不会迁移到结肠。然而，在葡聚糖硫酸钠诱发的结肠炎模型中，MSC 向受损结肠的归巢增加。给药后 48 小时通过体内光学生物发光成像监测MSC，成像显示结肠炎小鼠发炎结肠中的 MSC 数量 (1.5–5.5%) 与健康小鼠 (0.3–1%) 相比有所增加。

研究表明，上调受损结肠组织中的CX3CL1和用表达CX3CR1的慢病毒转导MSCs，在静脉注射2小时、24小时和8天后，显著增加细胞在受损结肠部位的聚集。

3.心脏

静脉注射的 MSCs 可以在梗塞心脏的第 0.5、1、2、4、8 和 16 天检测到，在第 1 天达到峰值，然后随着时间的推移而减少。研究表明，在正常条件下，不到 1% 的 MSCs 会在心脏中积累；然而，3 个月后，仍有超过 3% 的静脉注射细胞可以在梗塞心脏中监测到。研究还证明，在静脉注射后长达 7 天内，MSCs 都可以在受伤的心脏区域被追踪到。

许多报告显示，趋化因子（例如 SDF-1、CCL7、CCL2、CCL5、CCL25 和 CX3CL1）在梗死心脏中上调，并参与 MSC 归巢至这些受损区域。蛋白激酶C ε和单核细胞趋化蛋白 3（MCP- 3或 CCL7）的过表达可提高 MSC 迁移至梗死心脏的能力及其治疗效果。此外，与对照组相比，将 MSC 与棕榈酸肽偶联可导致缺血心脏组织中的 MSC 数量增加。

图：人类间充质干细胞

4.肾脏

静脉注射后，只有 5.4% 的 MSCs 迁移到健康肾脏，但用顺铂治疗可增加受损肾脏趋化因子的释放，使 MSC 归巢率提高至 6.4%。此外，MSC 分布的差异部分归因于给药途径，在小鼠急性肾损伤模型中，动脉注射 15 分钟后在受损肾脏中积聚的 MSCs 比静脉注射后更多。

另有研究报告称，静脉注射 2 小时后在受损肾脏中检测到的 MSCs 比在正常肾脏中更多；这些 MSCs 表现出更长的保留时间，主要聚集在受伤肾脏的肾小球中。

新兴数据显示，MSC的治疗效果与迁移到肾脏损伤区域的 MSC 数量密切相关。已报道了许多增强 MSC 归巢效率的方法。CXCR4 过表达显著增加了受损肾脏中MSC的迁移能力，并已用于多种疾病。

5.肝脏

研究发现与正常模型相比，损伤肝脏模型表现出更高的归巢效率（28.7–35.3%）。此外，在健康小鼠模型中，静脉注射 5 天后未检测到 MSC。然而，在注射CCl 4损伤的肝脏中 24 小时后检测到了 MSC ， 静脉注射 1 周后在损伤肝组织中观察到最强的归巢。此外，与静脉注射相比，肝动脉输送对损伤肝脏表现出更高的归巢效率（20–30%）。

使用炎性细胞因子、缺氧、化学药剂和基因改造可以改善 MSCs 向受损肝脏的归巢。细胞因子在 MSCs 向受损肝脏的归巢中起着关键作用。受损肝脏中干细胞因子 1、肝细胞生长因子 (HGF)、MMPs 和趋化因子等细胞因子的上调会加速它们向肝脏的归巢。

6.肺脏

MSCs 静脉注射后最初驻留在肺部，然后重新分布到其他血流量大的器官，如肝脏，这主要是因为肺微血管的结构特征导致大多数 MSCs 被驻留在那里。新兴数据证实，移植的 MSCs 更容易归巢到受伤的肺部而不是正常的肺部，因为血液系统中炎症部位释放的趋化因子会将这些细胞募集到受伤区域。

研究发现，信号通路的调节同样可以增强归巢至损伤部位的能力。Hippo 信号下调的 MSCs 可以促进细胞迁移，减轻肺损伤。用携带 E-前列腺素 2 的慢病毒载体转导后，MSCs 归巢至受损肺组织的能力显著提高。

7.皮肤

静脉注射后，在健康小鼠皮肤中检测不到 MSC。然而，在受伤的皮肤中可以检测到更多的 MSC，这个过程是由多个趋化因子轴介导的。研究证明趋化因子CCL27 在受伤的皮肤组织中的上调在 MSC 归巢到受损皮肤中的重要性。

此外，趋化因子CCL2/CCR2 和 CCL27/CCR10 增强 MSC 归巢效率的能力已在多项研究中得到证实。在使用炎症细胞因子（例如 IL-17）和植物衍生成分（例如原儿茶酸、大麻素和淫羊藿苷）进行预处理后，足够数量的 MSC 可以迁移到受伤的皮肤。连接黏附分子A可能通过提高 MSC 迁移到受损皮肤的能力来加速受伤皮肤的修复并改善 MSC 的治疗效果。

8.其他器官

MSCs 的靶器官还包括耳朵和卵巢。移植后 24 小时，MSCs 可在受伤的卵巢中被追踪到。另有研究表明，MSCs 在静脉注射后 4 周位于卵巢间质中。透明质酸可提高 MSCs 向受伤耳朵部位归巢的能力。

总体而言，外周静脉注射后，MSCs 最初驻留在肺部，然后穿过以到达血流丰富的器官，如肝脏、肾脏和大脑，少数 MSCs 迁移到皮肤。大多数体内分布研究都是在小鼠或大鼠身上进行的，鉴于这些动物与人类的血管直径存在显著差异，这些结果不能直接转化为人类。在人类中，随着时间的推移，用放射性示踪元素111 In-oxine 标记的 MSCs 在肺中滞留量逐渐减少，在肝脏和脾脏中滞留量增加。这些发现表明 MSCs 可能表现出非常规的药代动力学特征，体内炎性细胞因子水平和调节 MSC 运动的分子是药代动力学评估的关键参数。

编辑：李道 \ 栏目主编：王正 \ 文字编辑：杨乐东。免责声明：本平台上的所有声明均不表示为医疗声明或建议。如果您有健康问题或疑虑，请咨询您的医生或医疗保健提供者。原创文章非经授权，请勿转载