lncRNA研究进展盘点丨20241125期

1

发表期刊：Cell

影响因子：45.5

发表时间：2024年11月11日

哺乳动物基因组拥有多种RNA，包括蛋白质编码和非编码转录本。然而，大多数长链非编码RNAs（lncRNAs）的功能作用仍然不清楚。本研究使用RNA靶向CRISPR-Cas13筛选，探索了∼6,200个lncRNAs的缺失如何影响五种人类细胞系的细胞适应性，并鉴定了778个具有特定背景或广泛必要性的lncRNAs。我研究人员通过单个扰动证实了它们的重要性，并发现大多数必需的lncRNAs独立于其最近的蛋白质编码基因运作。使用单细胞转录组分析，研究人员发现必需lncRNAs的缺失会损害细胞周期进程并驱动细胞凋亡。许多必需的lncRNAs在发育过程中表现出跨组织的动态表达。使用∼9,000个原发性肿瘤，研究人员确定了那些在肿瘤中表达与生存相关的lncRNAs，从而产生新的生物标志物和潜在的治疗靶点。这项功能性lncRNAs的转录组范围调查促进了我们对非编码转录本的理解，并展示了利用Cas13进行转录组规模非编码筛选的潜力。

2

发表期刊：Gut

影响因子：23.0

发表时间：2024年11月19日

背景：异常的Wnt通路激活是结直肠癌（CRC）的关键驱动因素，对维持肿瘤生长和进展至关重要。尽管Wnt级联反应的下游蛋白质编码靶基因是众所周知的，但长链非编码转录组尚未完全解析。本研究旨在全面揭示Wnt调控的长链非编码转录组，并将必需分子作为新的治疗靶点。

结果：本研究发现LINC02418对于癌细胞克隆形成生长至关重要。机制上，LINC02418调节MYC表达水平以促进CRC干细胞功能并防止终末分化。此外，研究人员开发了有效的基于小干扰RNA（siRNA）的治疗方法，以靶向体内LINC02418 RNA。

结论：本研究提出，癌症特异性Wnt调节的lncRNAs为干扰Wnt通路提供了新的治疗机会，迄今为止，Wnt通路没有有效的药物抑制。

3

发表期刊：Cell Death Differ

影响因子：13.7

发表时间：2024年11月22日

缺氧微环境在实体瘤生长、转移和血管生成中起关键作用。缺氧诱导因子（HIF）是响应缺氧的经典转录因子，在缺氧条件下稳定并协调缺氧诱导的基因表达过程，导致癌症进展。越来越多的证据表明，与癌症密切相关的长链非编码RNAs（lncRNAs）在缺氧介导的HCC进展中起着关键作用，而其机制在很大程度上是未知的。本研究将SZT2-AS1鉴定为HCC中的一种新型lncRNA，其以HIF-1依赖性方式被缺氧诱导，并在体外和体内促进HCC生长、转移和血管生成。SZT2-AS1还介导缺氧诱导的HCC进展。临床数据表明，SZT2-AS1水平在HCC中显著升高，与临床预后不良密切相关，是独立的预后预测因子。机制上，SZT2-AS1募集HIF-1α和HIF-1β形成HIF-1异二聚体，并且HIF-1对缺氧反应元件（HREs）和HIF靶基因转录的占据是必需的。此外，SZT2-AS1是SREs上缺氧诱导的组蛋白三甲基化（H3K4me3和H3K36me3）所必需的。SZT2-AS1通过募集甲基转移酶SMYD2促进HCC细胞中H3K4和H3K36的三甲基化。综上所述，本研究结果揭示了缺氧条件下lncRNA参与的正反馈机制，并确定了SZT2-AS1在HCC预后中的临床价值以及作为潜在治疗靶点的价值。

4

发表期刊：J Exp Clin Cancer Res

影响因子：11.4

发表时间：2024年11月19日

背景：LncRNAs在多种肿瘤中起着重要作用。然而，关于全基因组lncRNA改变及其在宫颈癌（CC）中的功能的研究是有限的。本研究旨在探讨CC进展中的关键lncRNAs，并揭示CC发展所涉及的分子机制。

结果：CARMN被鉴定为与NOR-CIN-CC转换显著相关的两个模块中的枢纽基因。使用10个机器学习模型的分析证实了它在这一进展中的关键作用。在另一组83例宫颈组织中进行的RNA-seq、qPCR和RNAScope结果均显示CARMN在CC中显著下调。升高的ROS水平抑制了Akt/mTOR信号通路，导致通过自噬通量阻断导致自噬停滞。此外，CARMN与TFAP2α相互作用以抑制MAPK13转录，进一步抑制MAPK级联反应。研究发现启动子SNP（rs12517403）增加CC风险（OR = 1.34,95% CI = 1.11-1.61）并通过降低SP1结合来降低CARMN表达。此外，使用RNA pulldown测定法测定了可调节CARMN RNA稳定性的RNA结合蛋白。结果表明，YBX1是CRD（编码区不稳定性决定因素）介导的mRNA稳定复合物的一个组成部分，可促进CARMN RNA的稳定性。DHX9是复合物的另一个组分，充当桥接YBX1和CARMN的支架。

结论：CARMN通过抑制Akt-mTOR和MAPK信号通路在CC进展中发挥抗癌作用。rs12517403和YBX1/DHX9复合物是影响其在CC细胞中转录和稳定性的关键机制。CARMN代表了CC诊断和治疗靶点的有前途的生物标志物。

5

发表期刊：PNAS

影响因子：9.4

发表时间：2024年11月19日

可塑性是癌症的一个关键标志，它使细胞能够转变为不同的状态，从而驱动肿瘤异质性。这种细胞可塑性与癌症进展、治疗耐药性和复发有关。癌症干细胞（CSCs）在此过程中起着核心作用，但对癌细胞干性的分子因素仍然知之甚少。本研究通过计算机和体外分析探讨了XIST（X失活特异性转录本）长链非编码RNA在卵巢癌干性和可塑性中的作用。结果发现XIST在卵巢肿瘤中显著下调，低XIST表达与较高的干性指数和较低的总生存期有关。敲低卵巢癌细胞中的XIST增强了干性，特别是增加了间充质样CSCs，并且在缺氧条件下，它促进了上皮样CSC标志物。本研究结果表明，XIST缺失导致卵巢癌中的CSC富集和细胞可塑性，为XIST表达低的患者提供了潜在的治疗靶点。