格列齐特缓释片的剂量倾泻研究

      剂量倾泻被广泛的定义为缓控释制剂的全部或绝大部分药物在短时间内的快速释放。基于药物与含酒精饮料共同服用引起的剂量倾泻被称为乙醇诱导的剂量倾泻。

     缓控释制剂可以帮助保持更一致的血药浓度，改善患者的依从性，减少副作用，其在正常情况下是缓慢释放的，但在特殊情况下，比如饮酒，药物释放速度可能发生改变，药物性质也可能从难溶性转变为易溶性，导致血药浓度的突然改变，引发药品安全性风险。

      此外缓控释制剂通常单次给药量较大，其产品设计要求缓慢释放，但控制释放的高分子辅料和膜控材料在上述情况下可能被溶解或变性，导致药物释放方式、速率和程度发生变化，引发药品安全性风险。2005年经过氢吗啡酮缓释胶囊（Palladone）退市事件后，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）先后建议对缓控释制剂进行乙醇诱导的剂量倾泻考察。

      格列齐特为第二代磺脲类降糖药，是用于治疗饮食疗法、运动治疗和减轻体重不足以控制血糖的成人II型糖尿病的首选药物。与其他磺脲类药物相同，在进餐间隔时间不规则或少食用一餐或数餐时使用格列齐特缓释片可能会发生低血糖。另外，用药后患者可能发生出汗、焦虑、心动过速、心绞痛、心律失常等肾上腺素能反调节症状，以及腹痛、恶心、消化不良、便秘等胃肠道功能障碍。

图 格列齐特在四种释放介质中的典型色谱图

（1-pH7.4磷酸盐缓冲液；2-pH7.4磷酸盐缓冲液-乙醇(95:5)；3-pH7.4磷酸盐缓冲液-乙醇(80:20)；4-pH7.4磷酸盐缓冲液-乙醇(60:40) ）

      目前我国尚无明确相关技术指南指导剂量倾泻方面相应研究，为此我院化学室副主任药师吴兆伟带领团队自建HPLC方法考察了不同浓度乙醇对格列齐特缓释片释放行为的影响，并通过平衡溶解度、释药动力学模型、溶蚀失重速率等试验的考察，确定该品种制剂在乙醇介质中的累计释放度受制剂释药扩散速度、骨架溶蚀速度、原料药溶解度等因素的共同作用，其中骨架溶蚀速度是影响释放的关键因素。通过相似因子（f2）考察，确定各市售制剂在含乙醇介质中的累计释放度曲线与非乙醇介质中相似，且未发生药物的突释，显示各制剂均有足够的酒精耐受性，乙醇诱导的剂量倾泻风险可控，安全性较高。

      该研究对格列齐特缓释片市售制剂的剂量倾泻风险进行了摸底，评估乙醇诱导发生剂量倾泻的风险，为类似仿制药的研发、体内外评价及建立我国相关技术指南提供参考依据。

      相关论文发表在北大核心期刊《中国药学杂志》2024年第59卷第4期上。