淋巴瘤患者CAR-T细胞回输前清淋预处理方案的探索

1. 清淋预处理的定义及作用机制

CAR-T细胞疗法的预处理主要通过具有细胞杀伤作用的化疗或放疗来降低患者肿瘤负荷，清除体内淋巴细胞，增强保持免疫稳态的细胞因子如单核细胞趋化蛋白1（MCP1）、白细胞介素-7（IL-7）和IL-15等的产生，减少免疫调节细胞的数量，包括髓源性抑制细胞和调节性T细胞，并抑制吲哚胺2,3双加氧酶（IDO）的表达，从而为CAR-T细胞提供一个有利的免疫环境，提升其增殖能力、持续性及临床活性，同时降低对CAR-T细胞的免疫应答^[4,5]。

2. 清淋预处理方案的选择

目前研究中常用的清淋预处理方案包括环磷酰胺、氟达拉滨、喷司他丁、苯达莫司汀、阿糖胞苷等化疗和全身放射疗法等，其中环磷酰胺联合氟达拉滨是最广泛使用的清淋预处理方案^[4]。2024中国临床肿瘤学会（CSCO）CAR-T治疗恶性血液病指南推荐的Ⅰ级清淋化疗方案为氟达拉滨（25-30mg/[m²·d]，d1-3）联合环磷酰胺（250-500mg/[m²·d]，d1-3）；Ⅱ级推荐为苯达莫司汀（70-90mg/[m²·d]，d1-2）^[6]。

一项临床研究共纳入32例复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者，分别接受环磷酰胺联合（n=20）或不联合（n=12）氟达拉滨的清淋方案后进行CAR-T细胞回输。结果显示，联合使用环磷酰胺和氟达拉滨的患者与单独使用环磷酰胺患者相比，客观缓解率（ORR；72% vs 50%）和完全缓解（CR）率（50% vs 8%）在数值上增加，提示与单独使用环磷酰胺相比，环磷酰胺联合氟达拉滨的清淋预处理可能改善患者CAR-T治疗后的缓解状态^[7]。在即将召开的2024年美国血液学年会（ASH）发布的摘要中，一项回顾性、多中心研究共纳入5256例接受CAR-T细胞治疗的复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）患者，其中92.4%患者接受氟达拉滨清淋，8.5%患者接受苯达莫司汀清淋。氟达拉滨组和苯达莫司汀组的中位随访时间分别为23.8个月和9.8个月。结果显示，与氟达拉滨组相比，苯达莫司汀组的ORR较低（p=0.0013），但CR率（p=0.0606）、无进展生存期（PFS，p=0.4990）和总生存期（OS，p=0.4194）均没有显著差异。此外，与氟达拉滨组相比，苯达莫司汀组的细胞因子释放综合征（CRS，p<0.0001）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS，p<0.0001）和长期血细胞减少症（p<0.0001）发生率降低。结果提示考虑到疗效与安全性之间的权衡，作为CAR-T细胞治疗DLBCL前的清淋方案，苯达莫司汀可能是一种有效选择^[8]。

3. 清淋预处理的时机和注意事项

所有患者不论白细胞或者淋巴细胞数多少，均需清淋；但有些专家建议绝对淋巴细胞计数（ALC）＜0.1×10⁹／L可以不清淋^[9]。在清淋前须全面评估患者状态（表1），确保患者对清淋和后续CAR-T细胞回输的安全性和耐受性，并且清淋前必须排除或控制活动性感染^[6]。为了避免清淋对CAR-T细胞的毒性，停止清淋化疗到CAR-T细胞回输至少间隔48 h以上^[10]。如果清淋和CAR-T细胞回输间隔超过3周，同时白细胞计数>1.0×10⁹/L，则根据患者骨髓抑制情况，考虑在CAR-T细胞回输前再次进行清淋。对于高龄，肌酐清除率<30mL/min，体能状态差或有较多合并症的患者，可以考虑调整清淋方案及剂量^[6]。

4. 清淋预处理的潜在并发症及处理

清淋预处理可能会引起不良反应，包括中性粒细胞和血小板减少症、神经系统毒性、恶心、呕吐等^[4]。

4.1 中性粒细胞和血小板减少症

清淋预处理中化疗方案不同，患者中性粒细胞减少的发生率亦不同。可在清淋预处理方案后24 h开始预防性使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF），并且持续至患者中性粒细胞恢复^[4]。清淋也可能导致血小板减少症，当血红蛋白<60g/L或观察到明显的贫血症状时，应及时回输红细胞或给予红细胞生成素；当血小板低于20×10⁹/L或观察到出血症状时，可进行血小板回输或给予血小板生成素（TPO）、TPO受体激动剂等治疗^[11]。

4.2 神经系统毒性

清林预处理中化疗方案导致的高水平IL-10和IL-15与神经系统毒性发生有关，因此需选择合适的清淋化疗方案和剂量以降低神经系统毒性发生率^[4]。

4.3 恶心、呕吐等不良反应

接受以环磷酰胺等药物进行清淋预处理的患者，可能出现恶心、呕吐等不良反应。目前，临床上对该类患者的呕吐，常采用类固醇联用5-羟色胺（5-HT）3受体拮抗剂治疗，但是类固醇会抑制CAR-T细胞的扩增，因此单独使用5-HT3拮抗剂缓解患者的呕吐症状可能更为适宜^[4]。