晚期NSCLC免疫治疗耐药：机制、临床表型、生物标志物与新策略全解析

一、前言

免疫检查点抑制剂，特别是程序性死亡受体-1（PD-1）及其配体（PD-L1）抗体，已彻底改变了晚期非小细胞肺癌的治疗格局。对于肿瘤细胞PD-L1表达TPS≥50%的患者，帕博利珠单抗单药治疗展现出优异的疗效与可控的安全性，并于2016年获FDA批准用于一线治疗。后续研究进一步证实，即便在PD-L1低表达人群中，免疫联合化疗或双免疫联合（如Nivolumab加Ipilimumab）方案亦能带来相较于化疗的生存获益。然而，尽管取得了显著进展，绝大多数患者最终仍将面临免疫治疗失效的临床挑战，这构成了当前NSCLC治疗领域的核心困境。

二、免疫治疗耐药的机制

免疫治疗耐药是一个由多重因素驱动的复杂生物学过程，涉及肿瘤细胞内在机制与肿瘤微环境外在机制的动态相互作用。

1. 肿瘤细胞内在机制

肿瘤细胞通过其高度的可塑性进行适应性演化。关键机制包括：激活抗凋亡信号通路以增强生存能力；通过表观遗传学修饰（如DNA甲基化、染色质重塑）沉默抗原呈递相关基因（如HLA、B2M），从而逃逸T细胞识别；下调趋化因子（如CXCL9、CXCL10）的表达或激活免疫抑制程序（如IDO1）；以及发生上皮间质转化，后者不仅促进肿瘤转移，还常伴随PD-L1表达上调，进一步增强免疫逃逸能力。此外，关键信号通路的异常亦可系统性扰乱抗肿瘤免疫应答。

2. 肿瘤微环境外在机制

肿瘤细胞主动塑造并利用其周围的免疫抑制性微环境。肿瘤相关成纤维细胞通过高表达PD-L1直接抑制T细胞功能；肿瘤相关巨噬细胞极化为M2型，分泌白介素-10、转化生长因子-β等免疫抑制性细胞因子；肿瘤相关中性粒细胞亦可转化为N2型，阻碍免疫细胞浸润。此外，致密的细胞外基质形成物理屏障，阻碍免疫细胞和药物向肿瘤内部的渗透。缺氧、酸性微环境以及持续的抗原刺激导致的T细胞耗竭，共同促成“免疫沙漠”或“免疫排除”状态，使免疫治疗难以奏效。

3. 其他影响因素

肠道微生物组的作用日益受到关注。特定“有益菌”（如粘液乳杆菌）可促进T细胞活化，增强免疫治疗效果；反之，肠道菌群失调或抗生素的使用可能削弱疗效。此外，质子泵抑制剂等常用药物亦可能通过改变肠道菌群而影响ICI疗效。肿瘤转移部位亦是一个重要变量，不同器官的微环境（如肝脏、骨骼的“免疫沙漠”特性）可导致原发或继发性耐药。

三、耐药的临床表型与生物标志物探索

临床上，耐药现象呈现异质性：

• 继发性耐药：最常见，约占60-70%，指初始有效后，经一段时间（通常≥6个月）后疾病进展。
• 原发性耐药：约占5-20%，指从治疗初始即无效或短期内快速进展。
• 超进展：发生率约10-20%，特征为治疗后肿瘤生长速率显著加快，多见于肿瘤负荷大、TMB低、PD-L1低表达、肝转移或特定基因扩增的患者。
• 寡进展：仅少数病灶进展，可考虑局部治疗（如放疗）联合原系统治疗方案。
• 假性进展：影像学上肿瘤增大，但实为免疫细胞浸润，需结合临床与后续影像学评估确认。

面对复杂的耐药机制，开发可靠的预测性生物标志物是当前亟待解决的临床需求。理想的标志物应能揭示耐药原因并指导后续治疗选择。目前的研究方向包括：

• 组织生物标志物：基因突变特征（如KRAS伴STK11/KEAP1共突变提示预后不良）、HLA基因多样性、肿瘤突变负荷、肿瘤浸润免疫细胞表型（炎性、排除型、沙漠型）及T细胞受体库多样性等。
• 液体活检标志物：循环肿瘤DNA水平及其动态变化、循环肿瘤细胞、血清乳酸脱氢酶、细胞因子谱（如IL-6, IL-8, TGF-β）及外泌体（如携带PD-L1或特定RNA的外泌体）等。    

四、耐药后的治疗策略与未来方向

目前，ICI耐药后的二线治疗选择有限，疗效普遍不理想。多西他赛单药长期作为标准治疗，联合抗血管生成药物（如雷莫芦单抗）仅带来温和的生存改善。因此，探索新型治疗策略至关重要。

1. 免疫治疗的升级与联合

• 更换或联合ICI：尝试换用另一种PD-1/PD-L1抑制剂，或采用双免疫联合（如PD-1加CTLA-4或LAG-3抑制剂）。
• 双特异性抗体：开发能同时靶向两个免疫检查点或肿瘤抗原与免疫细胞的双特异性抗体，以更精准地激活免疫反应。

2. 改造肿瘤微环境

• 抗血管生成联合免疫：如PD-1/PD-L1抑制剂联合VEGF抑制剂或双特异性抗体（如Ivonescimab），旨在正常化肿瘤血管，改善免疫细胞浸润。
• 靶向其他抑制性细胞：如靶向TAM的药物（尽管部分III期试验失败），或通过ATR抑制剂激活STING通路以增强免疫原性。

3. 抗体偶联药物的应用

ADC在NSCLC中针对TROP2、MET、CEACAM5等靶点的研发正在推进。然而，早期在ICI耐药人群中的试验结果未达预期，提示需要更精准的生物标志物筛选。ADC与ICI的联合具有理论协同性：ADC诱导的免疫原性细胞死亡可激活免疫系统，形成“冷肿瘤”向“热肿瘤”的转化。

4. 靶向特定耐药突变

针对STK11、NFE2L2（KEAP1）等驱动耐药的基因突变，开发相应的抑制剂（如REST corepressor 1抑制剂、MGY825）或采用PROTAC技术降解关键蛋白，是精准医学的体现，但面临对机制理解不足的挑战。

5. 过继性细胞疗法与新型免疫疗法

• T细胞衔接器：如双特异性T细胞衔接器，能同时结合肿瘤抗原（如DLL3）和T细胞表面CD3，无需MHC限制即可介导T细胞杀伤。
• 过继性细胞疗法：包括肿瘤浸润淋巴细胞疗法、T细胞受体工程化T细胞和CAR-T细胞，在实体瘤中面临肿瘤微环境抑制、持久性差和毒性等挑战。
• 治疗性癌症疫苗：旨在通过递送肿瘤抗原（如mRNA新抗原疫苗）训练免疫系统，但在晚期耐药NSCLC中疗效受限于免疫抑制微环境。
• 肿瘤内免疫治疗：将免疫调节剂（如TLR或STING激动剂）直接注射至肿瘤内，以诱导局部强效免疫反应，同时减少全身毒性。

五、小结

免疫治疗耐药是晚期NSCLC治疗中一个复杂且普遍的临床挑战。尽管多种克服耐药的新策略正在涌现，但要将其转化为确切的临床获益，不仅需要生物学上的持续创新，更需要在临床试验方法学上进行适应性变革，特别是采用更灵活、更依赖生物标志物的精准设计。未来的突破将依赖于基础研究、转化医学与临床实践的深度融合。

参考文献：Treatment of NSCLC after chemoimmunotherapy - are we making headway? Nat Rev Clin Oncol. 2025 Nov;22(11):806-830.

文章来源：小药说药

原文链接：https://mp.weixin.qq.com/s/noDTiZq5E2GuAHVIyjvw8w

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