干货 | 药物筛选五次技术迭代：从表型到AI，虚拟筛选战术图谱大揭秘

在20世纪中叶以前，药物发现更像是一门“玄学”。科学家们依赖经验和运气，从天然产物中寻找能引起生理反应的物质。

但这种“只知其然，不知其所以然”的表型筛选效率极低。随着受体理论的诞生和分子生物学的兴起，我们才真正开启了靶点导向的理性设计时代。

今天，站在 AI 与大数据的潮头，回看这五次技术迭代的历程，我们能清晰地看到人类是如何将偶然变成必然的。

一、药物筛选技术的五次迭代

药物筛选技术的发展并非线性递增，而是经历了数次范式转移。根据相关文献这一历程可以清晰地划分为五个阶段，每一次迭代都是对前一代局限性的技术突破，也是人类对生命化学本质认知边界的拓展。

第一次迭代：低通量随机筛选

在20世纪中叶以前，药物发现很大程度上是一门依赖经验和运气的“手工艺”。这一阶段的特征是筛选通量极低，且往往缺乏明确的分子靶点。科学家们主要关注天然产物（植物提取物、微生物发酵液等），利用全动物模型（如感染小鼠）或离体组织（如平滑肌条）进行测试。

主要特征与局限：

• 依赖表型：筛选依据是观察到的生理效应（如血压下降、细菌死亡），而非分子层面的结合。这种“表型筛选”虽然能保证化合物在生物体内的有效性，但往往难以阐明其具体作用机理（MoA），导致后续优化困难。
• 通量限制：由于依赖手工操作和生物活体，每天只能筛选几个到几十个化合物。
• 资源限制：化合物来源局限于天然产物和已有的少量合成染料或化学品。

尽管效率低下，这一时期却诞生了抗生素（如青霉素、链霉素）和许多经典药物（如阿司匹林、吗啡），奠定了现代制药工业的基础。

第二次迭代：基于机理的低通量筛选

随着20世纪60-70年代分子生物学和生物化学的兴起，人类开始从分子水平理解疾病机制。受体理论的确立和酶学的发展，使得科学家能够将特定的蛋白质（如酶、受体、离子通道）分离出来作为药物靶点。

范式转变：

• 靶点导向：筛选不再是漫无目的的随机尝试，而是针对特定的生物大分子进行。例如，针对血管紧张素转化酶（ACE）寻找高血压药物。
• 理性设计萌芽：这一阶段开始出现基于底物或已知配体结构的理性设计思想，虽然筛选通量依然受限于手工操作（如放射性配体结合实验），但命中率较随机筛选有了显著提高。

受体理论的确立让“靶点导向”成为了可能，筛选不再是漫无目的的随机尝试 。但在开启大规模筛选之前，一个更为核心的问题摆在了科学家面前：在成千上万个潜在靶点中，究竟哪一个才值得我们投入巨大的资源？

此时，基于大数据的理性设计思想开始超越单纯的分子层面，延伸至战略层面。现代药物研发团队在立项初期，往往会借助一些数据库，如在摩熵医药数据库的全球药物研发数据库里来进行一场“宏观筛选”。

与实验室里的微观筛选不同，这种基于商业与临床数据的宏观筛选，旨在规避拥挤的赛道和高风险靶点。通过分析摩熵数据库中关于特定靶点的全球管线分布、在研药物的临床阶段流转率以及竞品的专利布局，科学家们能够在源头识别出最具潜力的“蓝海”靶点。这意味着，在我们的移液枪吸取第一滴试剂之前，大数据的力量已经帮助我们排除了那些注定无法成药的方向，让后续的高通量筛选（HTS）拥有了更精准的战略锚点。

第三次迭代：基于机理的高通量随机筛选（HTS）

20世纪80年代末至90年代，药物发现进入了工业化时代。自动化液体处理工作站、高密度微孔板（96孔、384孔甚至1536孔板）以及灵敏的检测技术（如荧光、发光）的引入，使得HTS成为可能。

技术爆发：

• 规模爆炸：化合物库的规模从几千种迅速膨胀到成千上万种，大型制药企业的实体库通常包含100万至500万种化合物。
• 工业化流程：筛选变成了一条流水线作业，机器人每天可以测试数万甚至十万个样品。
• 组合化学：为了喂饱HTS这头“巨兽”，组合化学技术应运而生，能够快速合成大量结构多样的化合物库。

面临的挑战：

尽管HTS极大地扩展了搜索范围，但也带来了巨大的成本压力。筛选100万个化合物需要消耗大量的试剂、靶点蛋白和时间。此外，HTS产生的数据虽然庞大，却也混杂着大量的假阳性（False Positives），例如某些化合物可能通过非特异性聚集或干扰检测信号而显色，被称为“频繁击中者”（Frequent Hitters）或“泛测定干扰化合物”（PAINS）。

第四次迭代：虚拟筛选(VS)与高通量筛选(HTS)的串联与整合

为了解决HTS的“高投入、低产出”悖论，计算化学开始走向舞台中央。虚拟筛选（VS）作为一种计算过滤器，被引入到筛选流程的前端。

协同效应：

• 漏斗策略： 科学家不再将所有百万级实体化合物直接送入HTS，而是先利用计算机算法对亿级虚拟库进行初筛，遴选出评分最高的100~10,000种化合物，再进行实体验证。这种“干湿结合”的漏斗模式，显著降低了实验成本，提高了筛选的命中率。

• 互补性： 研究表明，VS和HTS往往能发现不同化学空间的活性分子，二者是互补而非替代关系。例如，在GSK-3β抑制剂的筛选中，VS发现了HTS遗漏的骨架，且命中率（12.9%）远高于HTS（0.55%）。

第五次迭代：基于大数据人工智能建模的药物筛选与预测

这是当前正在发生的革命。随着数字化信息的爆发和深度学习技术的成熟，药物发现进入了大数据与人工智能时代。

核心特征：

• 数据多模态：数据来源不再局限于化学结构和活性数据，还包括科学文献、专利、临床数据、图像（如细胞表型）、组学数据等非结构化数据。
• 从筛选到生成：传统的VS是从现有库中“挑选”分子，而生成式AI能够基于靶点特征“创造”全新的分子结构，并预测其合成路径和多维性质（活性、ADMET、合成可行性）。
• 全流程预测：AI不仅预测分子是否结合，还试图预测分子在细胞内的动态行为、在人体内的代谢过程以及最终的临床疗效。

二、虚拟筛选面临的新挑战与机遇

虚拟筛选领域的大数据问题，并非仅仅是数据量的增加，而是涉及数据的规模、多样性、速度和价值的全方位挑战。

1. 库规模的指数级爆炸

虚拟筛选的核心挑战之一是处理呈指数级增长的化合物库。

• 早期阶段：化合物库主要由几百种基于特定骨架的同系物组成，这仅仅是化学空间的一个微小角落。
• 组合化学时代：随着组合化学技术的发展，通过不同模块的排列组合，库规模迅速扩展到成千上万种。
• DNA编码库（DEL）时代：这是近年来最激动人心的技术突破之一。通过将有机小分子与特定的DNA序列标签相连（类似商品的条形码），科学家们可以在一个试管中合成并筛选数十亿甚至上千亿种化合物 。DEL技术使得“百亿级”筛选成为现实，其数据规模之大，使得传统的计算方法面临巨大的算力瓶颈。

此外，理论化学空间的探索更是无穷无尽。GDB-17数据库列出了1664亿个分子，这些分子最多包含17个重原子。如果考虑更大的分子量范围，化学空间的大小可能超过(10^60)^2。面对如此庞大的数据海洋，简单的线性搜索算法已无法应对。如果在100亿个分子的库中，每个分子的对接计算需要1秒钟，那么筛选完整个库需要超过300年。因此，如何从海量数据中快速、精准地识别出有价值的信号，成为了VS技术的核心痛点。

2. 数据的多样性与复杂性

除了规模，数据的类型也在发生质变。

结构化数据：早期VS技术主要依赖结构化数据。

• 基于配体：利用已知活性分子的结构特征（如2D指纹图谱、3D药效团、形状相似性）去寻找类似的分子。这就像是拿着一张嫌疑人的画像去人群中找人，前提是你必须先知道“坏人”长什么样。
• 基于靶标：利用靶点蛋白的三维结构（通常来自X射线晶体衍射或NMR），模拟小分子与蛋白的结合过程（分子对接）。这就像是拿着一把钥匙去试开一把锁，前提是你必须有锁的精确结构。
• 传统机器学习：使用了支持向量机（SVM）、贝叶斯分类器、随机森林等算法，基于分子描述符（如分子量、LogP、氢键供体数等）建立预测模型。

非结构化数据与深度学习：现代VS技术引入了深度学习（Deep Learning, DL）和高性能计算（HPC）。

• 挖掘文献宝藏：深度学习擅长处理自然语言（NLP）和图像。这使得它能够挖掘科学论文、专利文献等非结构化数据中的隐藏模式。例如，通过分析数百万篇文献中的化学反应描述，AI可以学习到哪些反应条件更容易成功，或者哪些结构片段经常出现在特定靶点的抑制剂中。
• 动态模拟与柔性对接：传统的分子对接往往将蛋白视为刚性物体（僵硬的锁）。但在真实生物体内，蛋白是不断运动的，存在“诱导契合”效应。随着HPC算力的提升，基于分子动力学（Molecular Dynamics, MD）的VS技术逐渐成熟。这种方法能够模拟蛋白的柔性变化，捕捉到瞬态的结合口袋，从而更准确地预测结合亲和力，减少漏筛。

3. 数据生成的爆发

相关文献指出，人类数字化信息总量经历了多次爆发，从1986年的0.02 EB暴增到2007年的280 EB，其中69%的信息是在2000-2007年间产生的。在药物发现领域，这种爆发体现为基因组测序数据的激增、高内涵筛选（HCS）产生的海量图像数据、以及DEL库产生的测序读数。这些数据为AI模型的训练提供了丰富的燃料，但也对数据清洗、存储和处理能力提出了极高的要求。

三、虚拟筛选的战术图谱

面对大数据的挑战和单一算法的局限性，科学家们并未坐以待毙，而是开发出了一系列精妙的策略来提高筛选的成功率。这些策略的核心思想不再是寻找一个“完美”的算法，而是通过组合优化、动态反馈和实验整合，来逼近真实的生物活性。

1. 基于共识的虚拟筛选

“三个臭皮匠，顶个诸葛亮。” 这句古老的谚语在药物筛选中同样适用。

虚拟筛选的本质是预测配体与受体的相互作用。然而，没有任何一种单一的算法（无论是AutoDock, Glide, Gold还是Surflex）能够完美地模拟所有类型的相互作用（静电、范德华力、氢键、溶剂效应、熵效应等）。有些算法擅长处理疏水作用，有些则对氢键更敏感。单一模型往往存在偏差。

为了弥补这一缺陷，共识评分策略应运而生。这种方法同时运行多种不同的对接软件或预测模型，然后综合它们的结果。其基本假设是：真正的活性化合物应该在 多种合理的模型中都表现良好，而假阳性通常只在某一种特定的算法偏差下得分较高。

2. 迭代式虚拟筛选

如果说共识筛选是“集思广益”，那么迭代筛选就是“小步快跑，快速纠错”。

传统的线性筛选流程是：计算筛选 → 购买/合成 → 实验测试 → 结束。而迭代筛选将这一过程变为一个闭环。

工作流程：

（1）初始筛选：使用初步模型对库进行筛选，选取少量（如几百个）化合物。

（2）实验反馈：对这批化合物进行实体活性测试。

（3）模型更新：将实验结果（不仅包括活性数据，也包括非活性数据，即“负样本”）立即反馈给计算模型。模型根据这些真实的反馈进行“自适应优化”或重新训练（例如调整打分函数的权重，或训练一个新的机器学习分类器）。

（4）循环迭代：利用更新后的模型进行第二轮筛选，重复上述过程。

迭代虚拟筛选过程

这种方法的核心在于反馈循环。上一轮的“最佳”可能不是全局最优，但它指明了进化的方向。结合遗传算法，这种方法能像生物进化一样，让化合物结构在计算机中不断“变异”和“选择”，最终进化出高活性的苗头化合物。这种方法特别适用于那些初始模型准确度不高，或者靶点信息匮乏的项目。

3. 虚拟筛选与HTS的深度整合：1+1 > 2

在当今的药物发现管线中，VS与HTS不再是竞争关系，而是唇齿相依的战友。将VS整合进HTS流程，已成为必然趋势，二者的结合能够产生显著的协同效应。

经典案例分析：诺华（Novartis）的回顾性分析——剔除假阳性

• 诺华团队对针对26个不同靶点（涵盖激酶、GPCR、PPI等）的约50万个化合物的HTS历史数据进行了深入挖掘。
• 他们利用VS技术对HTS的阳性结果进行了分析。结果发现，大多数VS预测出的苗头化合物（70%~90%）仅针对单一靶标有效，具有很好的特异性。
• 这意味着VS可以有效地帮助科学家识别并剔除那些在所有实验中都显色的“频繁击中者”（Frequent Hitters，通常是干扰实验的假阳性），从而净化筛选结果，聚焦于真正的药物前体。

四、结语

数据规模的指数级爆炸，既是挑战，也是燃料 。深度学习与高性能计算的结合，让我们得以模拟蛋白质的“诱导契合”效应，捕捉那些转瞬即逝的结合口袋 。

未来，随着生成式AI的进一步渗透，药物发现或许将彻底告别“试错”模式，走向真正的“理性设计”。但无论技术如何迭代，核心目标从未改变：用更快的速度、更低的成本，找到那个能拯救生命的分子。

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