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溶解性试验研究和药学方法开发关联

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药事纵横

一、引言

药物发挥作用并且安全,就是口服吸收;往往口服吸收利用度需要克服的是溶解性差和渗透性低等2大因素;所以溶解度是实现药物在全身循环中所需浓度的重要参数之一,来实现药物的药理反应和作用。水溶性差的药物通常需要高剂量才能在口服后达到治疗血浆浓度,在制剂开发和仿制药开发中低水溶性是主要考虑问题。
溶解度问题也为新开发实体药物开辟新航向,同样也给研发及分析提供数据支持。
此次总结和解读内容,主要侧重溶解度对我们在药学工作中的应用和帮助,在此一一列举解释,现就溶解度理解和延伸以及总结,作以下总结汇报。

二、溶解度与药学工作的关联

1.溶解度与药物晶型:往往溶解性一致就能得到稳定的晶型,影响到药物疗效与药物的稳定性。
2.与工艺研究相关:
①物料反应:药物合成只有物料溶解在相应溶剂或溶媒中,反应才能进行;
②去除杂质:利用各物质在不同溶剂或溶煤中的溶解度,达到在产物中除杂目的;
③产品精制:利用产品在不同溶剂中的最大和最小溶解度,达到最终产品析晶;
3.与质量研究相关:
①药品质量安全放行检测都离不开样品要溶解在特定溶剂系统中;
②在方法开发中的应用:
 
③其他相关检测项目方法开发,首先考虑是样品的溶解性问题和浓度。

④做方法开发,经验是首先应进行溶解性与溶解度开发。  ③其他相关检测项目方法开发,首先考虑是样品的溶解性问题和浓度。

4.与质量控制有关:在特定溶剂中的溶解性能可作为质量控制项目;也就是下面做总结的内容值溶解度研究总结。
5.各品种项下溶解度试验选用的部分溶剂及其在该溶剂中的溶解性能,可供精制或制备溶液时参考(上述方法开发)。
6.水溶解性很好的药物可以做成任何剂型(但要考虑稳定性问题),水溶解性差的药品只能采用新剂
 

三、溶解度试验研究总结

1.试验方法:称取规定量研成细粉的供试品或量取规定量液体供试品,置于已装有一定容量溶剂的具塞试管或具塞锥形瓶中,放入已调水温至25℃±2℃的恒温水浴锅中,每隔5分钟强力振摇30秒,观察30分钟内的溶解情况。
2.判断与报告:无目视可见溶质颗粒或液滴,即为完全溶解。
3.溶解程度分级:共7级,详细分级如下内容
①极易溶解:溶质1g(ml)能在溶剂不到1ml中溶解;
②易溶:溶质1g(ml)能在溶剂不到1~不到10ml中溶解;
③溶解:溶质1g(ml)能在溶剂不到10~不到30ml中溶解;
④略溶:溶质1g(ml)能在溶剂不到30~不到100ml中溶解;
⑤微溶:溶质1g(ml)能在溶剂不到100~不到1000ml中溶解;
⑥极微溶解:溶质1g(ml)能在溶剂不到1000~不到10000ml中溶解;
⑦几乎不溶或不溶:溶质1g(ml)在溶剂10000ml中不能完全溶解;
4.溶解度与体积及浓度关系表,如下:
 
5.鉴于溶解度试验研究工作,关注的是溶解状态和结果,从经济和可操作性以及代表性出发,现对多年溶解性试验研究具体实施和操作作以下总结:
①容器具的选择:具塞锥形瓶(500ml、200ml)、具塞比色管(100ml、50ml、25ml);
②水温调节到25℃,开机运行30分钟,等水温稳定。
③操作方法:称取供试品约50~1000mg置于25ml~1000ml的具塞比色管或具塞锥形瓶中,分别从小体积到大体积(0.5ml~500ml)依次加入到上述试管或锥形瓶中,放入已调水温至25℃±2℃的恒温水浴锅中,进行振摇溶解,每隔5分钟强力振摇30秒,观察30分钟内的溶解情况。
④具体试验内容列表如下:固体样品
 
⑤液体样品一般能试验到1000ml时已经是操作可行性的极限,至于10000ml操作可行性不是很好,所以一般还是使用“称量”取样进行研究操作。
⑥溶解度研究开发试验,经验建议实验操作顺序为:不溶→极微溶解→微溶→略溶→溶解→易溶→极易溶解。⑤液体样品一般能试验到1000ml时已经是操作可行性的极限,至于10000ml操作可行性不是很好,所以一般还是使用“称量”取样进行研究操作。
⑦溶解度研究开发对整个药学研究(质量研究)举足轻重,对所有方法学开发起到关键作用,并作数据支持。
6.举例:某替尼类API和制剂毒性杂质方法开发
①描述:杂质限度为3ppm,使用GC直接进样和HS方法都不能很好的表征出来,因为限度低,同样在HPLC也试过;准备送外业务(LC-MS),本着再试1次。
②前期试验基本情况:A.方法沿用有关物质方法(梯度洗脱)→改等度,溶剂乙腈→流动相A:乙腈;B.上述供试品浓度为1.0mg/ml→2.0mg/ml;C.VWD检测器→DAD;D.检测波长254nm→230nm(考虑基线问题,LOQ与LOD不好积分)E.进样20ul。
③接手分析:A.检测波长是否选择正确;B.溶剂系统是否选择正确;C.有无进行溶解性开发研究试验;D.有无考察杂质对照品的稳定性;E.杂质沸点高(不适用GC)。
④开发过程:A.供试品和杂质在不同溶剂中的最大溶解度研究试验(溶剂有:有关物质流动相、甲醇、乙腈、水、pH3.5缓冲液、pH6.5缓冲液、DMSO);B.最终开发溶剂为:DMSO-pH6.5缓冲液=30:70
⑤方法对比选用试验信息如下:
A.检测波长:215nm、220nm、230nm,从结构式看具有杂环共轭吸收(而有关使用的是254nm)
B.选用VWD、DAD检测器
C.溶剂:DMSO-pH6.5缓冲液=30:70
D.供试品最大溶解浓度:10.5mg/ml;对应杂质限度浓度:0.0315ug/ml(31.5ng)
E.主要考虑样品浓度过大对仪器系统与色谱柱的残留(过载事小,杂质峰不过载),决定降低供试品浓度,供试品浓度:5mg/ml,杂质浓度:0.015ug/ml.
⑥最终方法:
A.检测波长:230nm,DAD检测器
B.溶剂:DMSO-pH6.5缓冲液=30:70
C.供试品浓度:5mg/ml;杂质对照品浓度:0.015ug/ml
D.通过全套验证,且LOQ浓度3.75ng/ml,LOD浓度1.2ng/ml。
⑦结论:在进行方法开发,特别是低限度开发,首先工作要放在供试品在某溶剂中的最大溶解度,其次进行限度浓度框架微调。

四、注意事项

1.如果液体样品进行“量取”体积操作,振摇后一定要静置3~5分钟(或情况);
2.使用的容器具一定要清洗干净,避免溶解和观察;
3.选用的玻璃器具塞子一定要吻合(选用磨砂型)

五、结语

溶解度研究开发实验有利于质量标准研究与溶剂选择开发。提供数据支持;所以做好溶解度试验是药学研究相关实验的基础。

*声明:本文由入驻药融云的相关人员撰写或转载,观点仅代表作者本人,不代表药融云的立场。
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