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Alnylam:RNAi疗法领航者!目标成为TOP5 Biotech

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Alnylam
RNAi
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2周前


“Alnilam”是猎户座腰带中明亮的中心恒星,距离地球2000光年,数千年来一直被用于航海。作为一颗蓝超巨星,Alnilam尤其炽热和明亮,照亮了其周围的分子云,从而产生了反射星云。这类恒星也被认为是“宇宙灯塔”。

▲猎户座腰带(中间那颗明亮的恒星即为Alnilam)
图源:Davide De Martin & the ESA/ESO/NASA Photoshop FITS Liberator 摄于2005年

这就是Alnylam Pharmaceuticals名字的由来,也象征着这家RNAi疗法领航企业对探索的热情。正如Alnylam官方的一句话:对于那些说“不可能、不实际、不现实”的人,我们的回答是:接受挑战!

今年Alnylam刚好成立20周年,该公司在官网logo加入“20”这一元素,也意味着Alnylam迈入了一个新的阶段。


RNAi(RNA干扰)疗法通过基因“沉默”或抑制特定致病基因的表达来发挥作用。与大多数小分子、抗体等其他类别的药物不同,RNAi疗法并非只是对症治疗,而是通过靶向疾病的“根本”遗传学原因,在“上游”发挥作用。关于这种疗法的具体生物学机制,药融圈早前在Arrowhead Pharmaceuticals的文章中有所介绍。美国科学家Andrew Fire和Craig C.Mello因证实RNAi的作用机制而获得2006年诺贝尔奖。(相关阅读:RNAi先驱药企——Arrowhead数箭齐发,布局紧凑

药融圈数据显示:Alnylam Pharmaceuticals成立于2002年,总部位于美国马萨诸塞州剑桥市。2016年,福布斯将该公司列入“100家最具创新成长性企业榜”。据了解,Alnylam公司衍生于马克斯·普朗克学会生物物理化学研究所(马普学会科研实力强大,诞生了不少诺贝尔奖获得者,被誉为“诺贝尔奖锻造厂”,知名会员包括爱因斯坦等)。

Alnylam创始团队包括诺贝尔生物医学奖获得者Phillip Sharp,生物物理化学家Paul Schimmel、分子生物学家David Bartel、生物化学家Thomas Tuschl和分子生物学家Phillip Zamore以及投资者Christoph Westphal和John Kennedy Clarke,John Maraganore是当时的创始CEO,也是Alnylam的灵魂人物

▲Alnylam的创始团队:Phillip Sharp, Thomas Tuschl, David Bartel, Phillip Zamore;Paul Schimmel未在此照片中 图源:Alnylam Pharmaceuticals

2021年底,John Maraganore卸任Alnylam的CEO职位,用他的话来说,自己想成为生物技术领域的“Granddad”,帮助企业家和公司推进医学新领域。目前Maraganore博士是ARCH Venture Partners的风险合伙人、Atlas Ventures的风险顾问、RTW Investments的执行合伙人以及Blackstone Life Sciences的高级顾问,也是Agios Pharmaceuticals、Beam Therapeutics、Kymera Therapeutics等多家生物技术公司的董事会成员。除此之外,他还是腾盛博药的投资人兼战略顾问,腾盛博药是国内RNAi疗法领先公司。Alnylam现任CEO是Yvonne Greenstreet博士。

▲Alnylam曾经的创始CEO John Maraganore博士(左)和现任CEO Yvonne Greenstreet博士(右)


已获批产品



Alnylam当初创立时的愿景就是利用RNAi疗法的潜力来改变那些治疗选择有限或不足的疾病患者的生活。在这十几年间,RNAi领域的临床应用几经波折,但Alnylam穿越了“至暗时刻”,在2018年,公司持续的开创性工作使其推出了全球首款获批的RNAi疗法——ONPATTRO®(patisiran),也是首个非病毒载体给药系统的基因治疗药物。该药成功获批也成为了将诺奖成果从概念带向实际临床应用的里程碑事件。在这之后,Alnylam开发的GIVLAARI®(givosiran)、OXLUMO® (lumasiran)也相继分别在2019年和2020年获批。

Alnylam获批4款创新药产品
截图来源:药融云全球药物研发数据库

ONPATTRO®(patisiran)是一款靶向转甲状腺素蛋白(TTR)的siRNA药物,通过静脉注射给药,可抑制TTR蛋白的产生。该药物在美国获批用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病(hATTR-PN)成人患者,在欧盟获批用于hATTR淀粉样变性成人患者第1阶段或第2阶段多发性神经病的治疗,在日本用于治疗hATTR淀粉样变性伴多发性神经病,在巴西等其他国家也获得批准。该药物2021年在全球范围内的业绩达到4.75亿美元,同比增长55%。

GIVLAARI®(givosiran)是一款靶向氨基乙酰丙酸合酶1(ALAS1)的皮下注射RNAi疗法,在美国被批准用于治疗成人急性肝卟啉症(AHP),在欧盟用于治疗AHP成人患者和12岁及以上的青少年患者,该药物在巴西、加拿大、瑞士和日本也已获批。该药物在2021年的业绩达到1.28亿美元,同比增长132%。

OXLUMO®(lumasiran)是一款靶向羟基酸氧化酶1(HAO1)的皮下注射RNAi疗法,在美国、欧盟和巴西获批用于治疗原发性高草酸尿症1型(PH1)。该药物在2021年的业绩达到6000万美元。


• 除上述三款RNAi疗法之外,第四款产品Leqvio®(inclisiran)是一款靶向前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/KEXIN9型(PCSK9)的皮下注射RNAi疗法。2013年,Alnylam将inclisiran的全球开发、制造和商业化权力独家许可给MDCO(The Medicines,麦迪逊医药)。2020年1月,诺华完成巨资收购MDCO,将该药收入囊中。目前,该药已获得欧盟批准用于治疗成人高胆固醇血症及混合性血脂异常。2021年12月,该药获美国FDA批准作为饮食控制和最大耐受剂量他汀类药物的辅助疗法,用于治疗需要额外降低LDL-C水平的临床动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)或杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)成人患者。此次FDA的批准触发了诺华向Alnylam支付2500万美元里程碑付款。截至2022年1月,Leqvio®(inclisiran)已在50多个国家获得批准。该RNAi疗法只需一年皮下注射两次,是首个应用于“大众病”的siRNA药物。药融云数据(https://www.pharnexcloud.com/?zmt-mhwz)预计Alnylam本品亦这两年将登陆中国市场。


递送技术&基因组学伙伴



Alnylam的研究和开发策略是靶向那些与根本病因或致病途径有关的经遗传学验证的基因。安全有效的递送系统是开发RNAi疗法的关键,Alnylam主要用N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)偶联方法脂质纳米颗粒(LNP)来实现siRNA的肝脏递送,首个获批的RNAi疗法ONPATTRO®(patisiran)就是利用LNP系统进行递送,通过静脉注射给药,后续获批的GIVLAARI®(givosiran)、OXLUMO®(luma siran)和Leqvio®(inclisiran)均利用GalNAc偶联技术进行递送,通过皮下注射给药。

▲脂质纳米颗粒(LNP)递送(左)和GalNAc偶联递送(右)

而对于中枢神经系统或眼部递送,Alnylam开发了十六烷基(C16)作为亲脂性配体来与siRNA进行偶联以实现鞘内给药。公司还与PeptiDream建立合作开发肽-siRNA偶联物,用于靶向更广泛的肝外组织。在2021年,Alnylam推出了IKARIA™平台,对肺部、肌肉和脂肪组织的siRNA递送方法进行了改进。除此之外,公司还开发了GEMINI™技术平台,有潜力使单个化学实体同时靶向并沉默两种独特的基因转录产物,并可能应用于心脏代谢、中枢神经系统、肿瘤和病毒性疾病领域。

▲GEMINI™技术示意

同时,为了加速新药开发的进程,Alnylam人类基因组学小组正在利用大量基因组数据、最新的分析和计算技术、多学科团队的专业知识和战略合作伙伴关系来颠覆传统的药物发现和开发过程。其合作伙伴包括英国生物银行Our Future Health(OFH)再生元遗传学中心和Paradigm4,从而提高开发的成功率,简化临床试验,并加快针对罕见和流行疾病患者的精准药物开发。


开发策略



Alnylam的开发重点是那些具有高度未满足需求、具有经遗传学验证的靶点、具有在1期临床研究中进行临床活动评估的早期生物标志物的临床指征,以及明确的药物开发、监管批准、患者获取和商业化途径。这或许就是Alnylam的RNAi疗法平台转化率极高的重要原因。据统计,与历史行业指标相比,Alnylam产品组合的开发成功率极高,累计临床转化成功率达到了64.3%,远高于行业平均水平。(注:Alnylam的数据基于截至2021年11月的分析)



在研产品管线



经药融云数据库查询,当前,Alnylam在研的RNAi创新药物管线包括四个战略治疗领域(Strategic Therapeutic Areas, STArs):遗传疾病、心脏代谢疾病、传染病、中枢神经系统(CNS)和眼部疾病。其中,Alnylam除4款已上市产品外,还有一款已提交上市申请,13款正在进行临床1\2\3实验。

Alnylam研发管线
▲Pipeline信息更新至2022年4月
截图来源:药融云全球药物研发数据库


TTR(转甲状腺素蛋白)领域和已获批产品开发计划

转甲状腺素蛋白淀粉样变性(ATTR)是一种严重的罕见病,包括遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性(hATTR)、野生型转甲状腺素蛋白淀粉样变性(wtATTR)。该病由TTR基因突变引起,导致错折叠的TTR蛋白在多个脏器和组织中累积,患者多器官功能衰竭,最终死亡。该病获得诊断后的中位生存期为4.7年,伴有心肌病的患者中位生存期降低为3.4年。据估计,该病影响全球20万~30万人。Alnylam围绕TTR这一靶点布局了多款疗法

Patisiran(ONPATTRO®的通用名)是全球首款获批的RNAi疗法,可靶向并沉默TTRmRNA,在美国、欧盟和日本均获得孤儿药资格认定。除了已获批适应症外,该药物正在一项4期临床试验中被研究用于治疗由T60A或V122I基因突变引起的遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病(hATTR-PN)。

2019年9月,Alnylam开启了一项3期APOLLO-B试验,旨在评估Patisiran治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性伴心肌病(ATTR-CM)的疗效与安全性,该研究在2021年第二季度完成招募360例患者,研究结果预计将在2022年年中披露。若取得积极结果,将在年内递交sNDA。

Vutrisiran是一款皮下给药的在研RNAi治疗药物,同样也是靶向并沉默TTRmRNA,被开发用于治疗ATTR(野生型或遗传性),每季度注射一次或者一年注射两次。2021年4月,Alnylam报告了该药3期HELIOS-A试验的积极结果,数据表面该研究达到了9个月的主要终点,并在2022年1月报告达到了18个月的次要终点和探索性终点。原先美国FDA对该药物治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病(hATTR-PN)成人患者的PDUFA日期定在2022年4月14日,但由于该药物修改第三方二级包装和标签设施待检验分类的问题,PDUFA日期改为2022年7月14日。在日本,该药也已提交JNDA用于治疗hATTR-PN患者。

2019年底,Alnylam启动了一项3期HELIOS-B试验,旨在评估Vutrisiran治疗ATTR(野生型或遗传性)伴心肌病(ATTR-CM)患者的安全性与有效性,2021年8月,公司宣布该实验提前完成了655例患者入组,最终结果预计将在2024年初公布。

除此之外,Vutrisiran还被开发用于治疗Stargardt病(眼底黄色斑点症),该病是一种罕见的遗传性失明,因有毒的维生素A代谢物在视网膜中累积而导致中央视力丧失,发病率为1/8000-10000,目前尚无药物获批。Alnylam预计将在2022年底启动一项Vutrisiran治疗Stargardt病的3期临床试验。


在大多数情况下,基因治疗被用于治疗罕见病,但是基于RNAi疗法的持久性、明确的药理作用、临床验证的安全性以及患者可及性的提高,Alnylam认为这种疗法具有扩展到常见病领域的潜力。

Lumasiran(OXLUMO®的通用名),是一款靶向羟基酸氧化酶1(HAO1)的皮下注射RNAi疗法,已获批用于治疗原发性高草酸尿症1型(PH1),2021年12月,Alnylam向美国FDA提交了一份sNDA,并向EMA提交了一份II类变更申请,以扩大OXLUMO®(lumasiran)标签,用于治疗晚期原发性高草酸尿症1型(PH1)患者。除了上述适应症,公司还在2021年12月开启了一项2期概念验证研究以评估该药治疗复发性肾结石的安全性与有效性,预计最终结果将在2023年年中公布。


其他后期开发项目

Fitusiran是一款在研的皮下注射RNAi疗法,由Alnylam与赛诺菲合作开发,靶向抗凝血酶(AT),被开发用于治疗A型血友病和B型血友病。该药曾因血栓事件多次暂停临床试验,给药剂量和给药方案的调整使该药潜在的申报上市时间延迟到了2024年。不过在2021年12月,赛诺菲宣布针对该药的3期ATLAS-A/B试验和ATLAS-INH试验均获得积极结果,数据表明Fitusiran显著减少了A型血友病和B型血友病患者的出血,无论是否同时施用凝血因子抑制剂。


中期或早期开发项目

Cemdisiran是一款皮下注射的在研RNAi疗法,靶向补体成分C5,由Alnylam和再生元合作开发,用于治疗补体介导的疾病。药融圈旗下药融云数据https://www.pharnexcloud.com/?zmt-mhwz显示,Cemdisiran单药治疗IgA肾病的2期试验正在进行中。2021年底,再生元启动了Cemdisiran和帕泽利单抗(Pozelimab)联合治疗重症肌无力和阵发性睡眠性血红蛋白尿症的3期临床试验。

▲图源:药融云全球研发数据库

Zilebesiran是一款皮下注射的在研RNAi疗法,靶向血管紧张素原(AGT),正在被开发用于治疗高血压。2021年11月,Alnylam开启了一项2期KARDIA试验,旨在评估一年两次注射Zilebesiran治疗标准疗法无法充分控制血压的患者的安全性和有效性。

ALN-HBV02(VIR-2218)是一款皮下注射的在研RNAi疗法,Alnylam已将该药的开发、生产、商业化权力独家授权给Vir Biotechnology,目前正在被开发用于治疗慢性乙型肝炎。该药旨在抑制所有HBV(乙型肝炎病毒)蛋白的表达,包括乙型肝炎表面抗原。其治疗慢性乙肝的安全性和有效性正在2期临床中接受检验,此外,Vir还开展了一项2期试验旨在评估VIR-2218与聚乙二醇干扰素α(Peg-IFNα)联合用药,对于乙肝功能性治愈的潜力。

ALN-HSD是一款皮下注射的RNAi疗法,靶向HSD17B13基因,由Alnylam与再生元合作开发,用于治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD),目前正在开展1期临床试验。

ALN-APP是一款鞘内给药的RNAi疗法,靶向淀粉样前体蛋白(APP),由Alnylam与再生元合作开发,用于治疗阿尔茨海默病(AD)脑淀粉样血管病。该药是首个利用十六烷基(C16)进行偶联的候选产品,该技术可增强对中枢神经系统细胞的递送。2022年年初已启动ALN-APP在早发型阿尔茨海默病患者中的1期研究,该药物也是首个针对中枢神经系统领域的RNAi疗法

ALN-XDH是一款皮下注射的RNAi疗法,靶向黄嘌呤脱氢酶(XDH),被开发用于治疗痛风,该药在2022年初启动了1/2期临床试验。

除此之外,Alnylam还公布了利用GEMINI™技术平台开发的首个研究性化合物GEMINI-CVR,该平台有潜力使单个化学实体同时靶向并沉默两种独特的基因转录产物,GEMINI-CVR被设计用于靶向与心血管疾病有关的两个基因:ANGPTL3和血管紧张素原(AGT)。公司还披露了新项目:靶向SOD-1的ALN-SOD,被开发用于治疗SOD-1特异性肌萎缩侧索硬化症(ALS);以及一个肝脏表达的、与代谢综合征和内脏肥胖高度相关的新靶点“GeneX”。

下图为2022年Alnylam管线目标和里程碑:



AlnylamP5x25战略




2021年,Alnylam启动了AlnylamP5x25战略,重点是计划在2025年底前成为市值排名前五的生物技术(Biotech)公司,目标是通过可持续的创新,为世界各地的罕见和常见疾病患者提供变革性的药物,并提供卓越的财务表现,具体目标如下:

  • Patients患者:全球范围内有超过50万患者接受公司的RNAi药物治疗
  • Products产品:在罕见和常见疾病领域推出6个或更多的商业化产品
  • Pipeline管线:拥有超过20个临床项目,10个或更多的后期项目以及每年4个及以上的IND申报
  • Performance业绩:截至2025年底,公司收入的复合年增长率≥40%
  • Profitability盈利:在此期间内实现可持续的非公认会计准则盈利

Alnylam embarks on its 20th year.
https://www.nature.com/articles/s41587-022-01304-3


业绩表现



2021年Alnylam全球净产品收入实现6.62亿美元,同比增长83%,具体产品业绩分布如下:


2021年来自合作伙伴和特许权的收入达到1.81亿美元,同比增长38%。


2022年第一季度,Alnylam全球净产品收入为1.87亿美元,同比增长38%。其中ONPATTRO®(patisiran)2022年Q1收入1.37亿美元,与2021年Q4相比减少1%;GIVLAARI®(givosiran)2022年Q1收入3500万美元,与2021年Q4相比减少13%;OXLUMO®(lumasiran)2022年Q1收入1500万美元,与2021年Q4相比减少24%。不过上述产品业绩与2021年Q1相比,均有增长,具体如下:


截至2022年3月31日,Alnylam拥有现金、现金等价物和有价证券共22.4亿美元。公司预计2022全年净产品收入约为8.7~9.3亿美元,来自合作和特许权的收入约为1.75~2.25亿美元。


LNP专利纠纷



2022年3月17日,Alnylam Pharmaceuticals宣布公司已在美国特拉华州地方法院分别向辉瑞和Moderna提起诉讼,指控这两家企业开发的mRNA COVID-19疫苗侵犯了其持有LNP技术专利,所涉及的专利号为11246933(“933专利”)。Alnylam正在对该技术在mRNA COVID-19疫苗的使用寻求公平的补偿,但并不打算寻求禁令或采取行动阻碍疫苗的生产、销售或分销。

诉讼指出,Alnylam的科学家在10多年前发明了一种新型非天然脂质纳米颗粒,该纳米颗粒包含一种带有可生物降解基团的阳离子脂质,而辉瑞的COVID-19疫苗中含有这种阳离子脂质,称为ALC-0315,从而造成侵权。

而尽管Moderna声称拥有自己专有的脂质纳米颗粒递送系统,但Alnylam认为这依赖于Alnylam的专利LNP技术。诉讼还提到,大约十年前,Moderna就引进Alnylam的脂质纳米颗粒技术部分知识产权与Alnylam开展交涉,但直到2014年两家公司未达成授权协议。不过在2014年2月,Moderna和Alnyam签订了一项保密协议,允许Alnylam与Moderna的高层管理人员共享包含“详细披露Alnylam的LNP技术以及这些LNP如何用于开发基于RNA药物”的幻灯片文件。对此,Moderna则表示Alnylam的行为是公然的机会主义,不恰当地扩大一项已有10年历史的专利范围,并解释了Moderna的LNP与Alnylam的LNP并不类似。

其实Alnyam在处理诉讼上并不缺乏经验。此前,该公司控诉其RNAi竞争对手Dicerna Pharmaceuticals聘请了前Sirna Therapeutics(已被Alnyam收购)的科学家,从而窃取了Alnyam的一些商业机密。最终该诉讼以Dicerna同意向Alnyam支付约2500万美元的现金和股票收尾


此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息,不代表平台立场

参考:
NMPA/CDE;
药融云数据 https://www.pharnexcloud.com/?zmt-mhwz;
FDA/EMA/PMDA;
Alnylam公司公开披露;
https://www.alnylam.com/;
https://www.astronomytrek.com/star-facts-alnilam/;
https://esahubble.org/projects/fits_liberator/fitsimages/davidedemartin_12/;
https://endpts.com/john-maraganore-wanted-to-become-a-biotech-grandad-after-leaving-alnylam-with-his-newest-role-at-rtw-it-looks-like-he-got-his-wish/;
https://endpts.com/alnylam-seeks-compensation-from-moderna-and-pfizer-in-suits-over-patented-delivery-of-their-covid-19-vaccines/;等等。


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*声明:本文由入驻药融云的相关人员撰写或转载,观点仅代表作者本人,不代表药融云的立场。
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