2024年01月09日，NMPA批准了卫材药业递交的阿尔茨海默病（简称 AD）1类新药仑卡奈单抗注射液。这意味着中国成为继美国和日本之后，第三个批准仑卡奈单抗上市的国家。仑卡奈单抗是一种重组人源化单克隆抗体，对大脑内可溶性Aβ蛋白聚集体（寡聚体和原纤维）有高度的亲和力，通过与早期AD患者脑内异常堆积的可溶性Aβ蛋白聚集体的靶向结合，并将其隔离形成可从循环中除去的免疫复合物，从而促进患者脑部Aβ蛋白的清除，减少Aβ斑块的形成，进而缓解疾病进展；这是全球首个完全获批通过清除脑部Aβ蛋白延缓疾病进展、降低认知和功能衰退速度的疗法；这也意味着打开了我国“对因治疗”思路。

截止目前，2003年NMDA受体抑制剂美金刚获批后，该领域再无新药上市，直到2019年绿谷制药的甘露特钠胶囊（商品名：九期一）在国内获批，虽然该药已在我国获批上市，但国家要求后期仍需更多对其疗效和安全性进行评价；2021年卫材/渤健研发Aducanumab（商品名：Aduhelm）获美国食药监局（FDA）批准，但其效果还是存在很大的争议，一些神经科医生普遍认为这款药物获益不够上市，FDA要求渤健进行一项新的随机对照试验，以验证该药物的临床效益，如果后续试验未能证实药物的临床益处，FDA可能会启动对这一药物批准的撤销程序。2023年，接近20年，FDA的顾问小组一致通过针对Aβ蛋白聚集体的药物仑卡奈单抗上市，2024年01月09日在中国获批，这是唯一一款“对因治疗”被完全批准的药物。

那么今天我们来聊一聊，阿尔茨海默病，距今近20年，为什么仅有1款“对因治疗”的新药被完全批准。

发病机制复杂，根本原因仍不清楚

阿尔茨海默病（AD）是以德国精神病学家阿洛伊斯·阿尔茨海默命名，它是最常见的痴呆类型，也可以定义为一种缓慢进展的神经退行性疾病，其特征是淀粉样肽 (Aβ) 在大脑区域、内侧颞叶和新皮质结构中积聚，而这些积聚容易影响大脑， 阿洛伊斯·阿尔茨海默在检查他的第一位患者的大脑时注意到淀粉样斑块的存在和神经元的大量损失。

图1 正常人与阿尔茨海默病大脑比较[1]

AD 被认为是一种多因素疾病，与多种危险因素相关（图 2），例如年龄增长、遗传因素、头部受伤、血管疾病、感染和环境因素（重金属、微量金属等）。阿尔茨海默病病理变化（Aβ、NFT 和突触丧失）的根本原因仍不清楚。科学家们提出了几种假说，这几种假说认为是 AD 的病因，比如：淀粉样蛋白假说、Tau蛋白学说、胆碱能功能损伤假说、炎症假说、微生物-肠道-大脑轴假说、淋巴回流受损学说等等，其中最被认可的两种原因分别是：胆碱能功能受损学说以及淀粉样蛋白β蛋白学说。然而，目前尚无公认的理论来解释 AD 发病机制。

图2 阿尔茨海默病的危险因素[1]

临床疗效遭到质疑

在仑卡奈单抗上市之前，FDA批准了Aducanumab，中国批准了甘露特钠胶囊，不过这两款药物都存在很大的争议，下面我们重点对这两款药物存在的争议点进行分析总结，看看它们为什么不被完全批准。

首先我们来看下Aducanumab，Aducanumab是一种选择性针对聚集态 Aβ 的重组人源化 IgG1单克隆抗体，通过血脑屏障进入脑内后，该药与脑实质内的Aβ结合，清除脑内可溶性及不可溶性 Aβ 淀粉样蛋白斑块；该药物是由渤健公司开发；接下来我们分别看下该药物的有效性以及审评中的争议；

勃健进行了为期18个月的随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究（301和302），评估了Aducanumab的有效性、安全性、药代动力学和药效学特性；这两项研究共招募了20个国家248个地区的3285个病人，在这些研究中，纳入了ApoE ε4携带者和ApoE ε4非携带者，该研究的主要目的是评估Aducanumab在减少CDR-SB患者认知能力下降方面的疗效，结果显示：从图3和图4可以看出，301（ApoE ε4携带者）和302（ApoE ε4非携带者）两个研究组在高剂量和低剂量组均能够显著降低Aβ淀粉样蛋白，然而在改善患者认知的临床效果上显示（见下图5），302具有明显的效果，而301却未显示出临床效果，据研究报道，阿尔茨海默病大部分都是ApoE ε4携带者，此外，研究301中高剂量组对CDR - SB的影响幅度从无效分析(15%)到最终分析(2%)变化最大，表明301对CDR - SB的不稳定，这很大程度上对Aducanumab的效果存在质疑。但由于阿尔茨海默病的临床需求，FDA还是附条件批准，希望批准后，能够获得更大的数据来解释这一结论。

图3 Aducanumab的301研究数据[2]

图4 Aducanumab的研究数据[2]

下面，我们来聊一聊我国批准的甘露特钠胶囊，它是通过重塑肠道菌群平衡，抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多，从而减少外周神经及中枢神经炎症，由此再降低大脑 Aβ沉积和 tau 蛋白过度磷酸化，最后改善认知功能障碍；据研究报道[3]，甘露特钠是通过比较标准的现代药物研究的评判，即随机双盲对照研究，该研究共有 1199 例受试者参与了甘露特钠 1、2、3 期临床试验研究。其中 3 期临床试验有 818 例受试者，在全国 34 家三级甲等医院开展，患者的临床痴呆评分总和量表（CDR-SB）改善 2.54 分。然而关于甘露特钠的作用机理和研究细节，还是存在一些不太明确的问题，比如生物标志物的检测数据，它的作用机理还是不太清楚，具体而言，药物调控肠道什么细菌，调控通路是什么，会导致肠道菌群产生的哪种特定代谢产物的异常增多，作用位点在什么地方，均不太清楚。因此甘露特胶囊被附条件获批，继续进行疗效和安全性方面研究。

研发周期长

首先，我们来了解下，最被认可的一种作用机制淀粉样蛋白β蛋白学说，这个机制从发现到药物上市，总共经历了相当漫长的过程，从1906年首次发现老年斑块，1984年首次发现Aβ是AD斑块形成的原因，1987年，发现Aβ是由淀粉样前体蛋白裂解产生的，直到2021年首款药物aducanumab被获批，这次的获批还是被附条件获批，存在很大质疑，特别是疗效的质疑，2023年仑卡奈单抗被完全获批，也就是说直到2023年，淀粉样蛋白β蛋白学说才被完全证实有效。从这一机制发现到药物的获批，共经历了接近40年的时间，可见其研究有多么困难。

图6 淀粉样蛋白β蛋白学说发展历程[4]

仑卡奈单抗最先是由BioArctic公司开发，在2005年卫材公司与BioArctic公司在阿尔茨海默病治疗的开发和商业化方面进行了长期合作，2007年12月，卫材与BioArctic达成的协议，获得了用于治疗阿尔茨海默病的仑卡奈单抗的研究、开发、生产和营销的全球权利。目前仑卡奈单抗的全球商业化和推广由卫材和渤健共同负责，也就是说，仑卡奈单抗发现早于2005年，直到2023年获批，共经历了18年以上；据研究报道，甘露特钠（GV-971）是1997年由管华诗院士筛选出的寡糖片段，自此正式立项，2001年，在国内申请专利，2006年获得国家药物临床研究批件，2011年启动II临床，2014年启动III期临床，2019年正式获批，也就是说甘露特钠（GV-971）共经历了22年才获批，由此可见该类药物的研发周期是相当长。

临床试验效率低

导致临床实验效率低主要有两个比较大的障碍，其中最大的障碍是有些潜在的临床实验者不会考虑参与临床实验，据研究报道[5]，约有99%的符合条件的病人不会考虑参与临床实验，这主要有六个原因：第一，早期AD患者缺乏明确的诊断，认知能力的下降让很多人感到耻辱，因此容易忽略这个疾病，很多人认为记忆力的下降以及认知能力的下降仅仅是衰老的一些表现，因此，他们不会与家人去讨论这个问题，只有症状恶化后，他们才会去考虑参与临床实验；据统计，接近9000万的美国人符合条件，而仅有1250万人进入医保保健系统；第二，医生也缺乏对AD诊断的培训，或者说，他们缺乏诊断AD的工具；第三，确诊AD的过程是相当漫长，而且费用也是相当昂贵的；第四，虽然精确量化淀粉样蛋白或血液中磷酸化tau蛋白的方法已经被开发出来，但目前仅限于研究使用；第五，AD患者在病理上存在很大差异，特别是早期病人，淀粉蛋白阳性患者在老年人中诊断为阳性的概率比较高；第六，即使潜在的志愿者满足了严格的筛查要求，他们也可能会认为被测试的药物的风险或潜在副作用超过了它的疗效。

导致临床实验效率低的另一个障碍是患者不符合筛选的标准，这也是导致临床前失败率达到88%的一个原因；不符合筛选标准主要有几方面，第一，通常情况下，患有心血管疾病的临床实验患者会被排除，这就导致老年人可能被排除，因为心血管疾病也是老年人最常见的疾病之一；第二，参与AD临床实验时，还需要一个伴侣或者家人共同参与这个实验，因为需要他们报告参与者的日常认知功能；而现在独居或者没有配偶的人越来越多，这也就导致很大一批符合标准的AD患者无法参与这个实验；而对于有伴侣或家人参与这个实验的人，这个实验可能导致伴侣或家人需要花费很长时间，最终影响他们的就业或其他社会责任，与此同时，他们还需要花费更多交通成本，因为他们需要经常来回研究机构。

综上所述，阿尔茨海默病，距今近20年，仅有1款“对因治疗”的新药被完全批准的原因有很多，其中包括发病机制复杂、临床疗效遭到质疑、研发周期长以及临床实验效率低，除此之外，还有其他包括技术上的难题，比如如何突破血脑屏障、如何减低药物的毒副作用等等因素，这些因素共同导致阿尔茨海默病研究发展进程较慢，获批新药时间长。不过现在已有一款对因治疗的新药获批，相信在不久将来该疾病会有越来越多的药物获批，为患者带来更多的希望。

以上是基于当前认知水平进行分析总结，如有错误，欢迎大家留言指正

参考文献：

[1] .Breijyeh,Zeinab; Karaman, Rafik (2020). Comprehensive Review on Alzheimer’s Disease: Causes and Treatment. Molecules, 25(24), 5789–. doi:10.3390/molecules25245789

[2] Food and Drug Administration. Peripheral and Central Nervous System (PCNS) Drugs Advisory Committee Meeting November 6, 2020. https://www.fda.gov/media/143502/download. Accessed June 20, 2021.

[3] .张田堪，阿尔茨海默病新药有希望也有难题

[4] Yun Zhang  Amyloid β-based therapy for Alzheimer’s disease: challenges, successes and future Signal Transduction and Targeted Therapy (2023) 8:248  https://doi.org/10.1038/s41392-023-01484-7

[5] Langbaum J B, Zissimopoulos J, Au R, et al. Recommendations to address key recruitment challenges of Alzheimer's disease clinical trials[J]. Alzheimer's & Dementia, 2023, 19(2): 696-707.

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