ASCT联合CAR-T细胞作为R/R B-NHL巩固治疗的临床结局

复星凯瑞

2025/04/02

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淋巴瘤弥漫性大 B 细胞淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤 CAR-T细胞疗法滤泡性淋巴瘤

非霍奇金淋巴瘤（NHL）是最常见的血液系统恶性肿瘤，其中B细胞淋巴瘤约占85%。B细胞NHL涵盖多种病理亚型，从惰性淋巴瘤到高度侵袭性淋巴瘤不等。在弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中，60-70%患者在R-CHOP方案治疗后可实现完全缓解及长期生存^[1]。然而，仍有30%-40%患者会进展为复发/难治性（R/R）DLBCL^[2]。近年来，嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法广泛用于治疗R/R NHL，并且作为巩固治疗取得了较好的疗效，但未来仍需探索联合治疗策略，以进一步提升其治疗效果。近期，《Front Immunol》杂志发表了一项研究，旨在评估ASCT联合CAR-T细胞作为R/R B-NHL患者巩固治疗的临床结局，以期为临床实践提供参考^[1]。

研究设计

该研究为一项单臂、回顾性研究，纳入了年龄在16-69岁之间的R/R B-NHL患者，这些患者在高剂量化疗-自体造血干细胞移植（HDT-ASCT）后2天内接受了CAR-T细胞回输，且所有患者在接受ASCT联合CAR-T细胞治疗前均达到了完全缓解（CR）或部分缓解（PR）。研究的主要终点是联合治疗的安全性和耐受性，次要终点包括治疗效果、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。ASCT联合CAR-T细胞治疗流程见图1。

图1 ASCT联合CAR-T细胞治疗流程图

基线特征

研究共纳入47例患者，中位年龄为38岁（范围，16-69岁），28例（59.6%）为男性。所有R/R B-NHL患者的病理亚型包括DLBCL、原发性纵隔淋巴瘤（PML）、原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）和伴有MYC和/或BCL2/BCL6重排的高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）。有2例、25例和20例患者分别在ASCT后0天、1天和2天接受CAR-T细胞回输。

疗效结果

ASCT后，中位随访时间为28.3个月。外周血中CAR-T细胞水平在回输后中位11天达到峰值，中位持续时间为21天，CAR-T细胞的中位最大扩增值为55.15×10⁶个细胞/L。此外，ASCT后中性粒细胞和血小板中位植入时间分别为14天和15天。在ASCT前，达到CR的患者为74.47%，PR患者为25.53%。在ASCT联合CAR-T细胞治疗后3个月、6个月和9个月时，持续缓解的患者分别为85.42%、79.17%和72.92%。1年、2年和3年PFS率分别为76.60%、72.32%和64.66%，1年、2年和3年OS率分别为91.49%、73.86%和66.04%。

安全性结果

在所有患者中，43例（91.49%）患者发生任何级别细胞因子释放综合征（CRS），其中26例（55.32%）为1级CRS、9例（19.15%）为2级CRS、7例（14.89%）为3级CRS和1例（2.13%）为4级CRS。2例（4.2%）患者发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），其中1例为1级ICANS，1例为4级ICANS。在ASCT后，20例（42.6%）患者发生≤2级的淋巴细胞减少症，所有患者发生≤3级血红蛋白血症。在移植后第7天，18例（38.3%）患者的血红蛋白血症降低至≤2级；在移植后第14天，35例（74.4%）患者的血小板减少症、27例（57.4%）患者的白细胞减少症和28例（59.6%）患者的中性粒细胞减少症降低至≤2级。31例（64.6%）患者单独或合并发生感染相关并发症，14例（29.79%）患者在治疗后发生肺部感染，2例（4.17%）患者发生治疗相关腹泻。肠道感染和口腔溃疡的发生率分别为39.58%和27.08%。较少见的非血液学不良事件包括伪膜性肠炎、左眼葡萄膜炎、肠道菌群失调、上呼吸道感染、尿路感染、肛周感染、感染性休克和癫痫发作。

小结

ASCT与CAR-T细胞联合治疗能够提高疗效，其主要机制在于ASCT能够减少肿瘤细胞并重塑免疫环境，从而促进CAR-T细胞在体内的增殖与存活，维持CAR-T细胞的持续免疫监控作用，改善CAR-T细胞在体内的扩增效果并减少长期耗竭，最终增强疗效^[3]。在前期一项研究中，单独接受CAR-T细胞作为达到CR DLBCL患者的巩固治疗，1年OS率和PFS率分别为79.1%和55.7%，2年OS率和PFS率分别为65.6%和47.8%^[4]。而在该研究中，联合治疗将1年OS率和PFS率分别提升至91.49%和76.60%，2年OS率和PFS率提升至73.86%和72.32%，且提供了长达3年的生存获益数据，3年OS率和PFS率分别为66.04%和64.66%。与单独CAR-T细胞治疗相比，联合治疗并未显著增加毒性反应。综上所述，ASCT联合CAR-T细胞可能是提高R/R B-NHL患者长期生存率的有效治疗手段。