瑞基奥仑赛为多线经治的高龄伴多种合并症的R/R DLBCL患者带来生存转机。
随着人口老龄化加剧，高龄（≥65岁）的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的比例逐年上升[1]。这部分患者常常伴随多种合并症，导致治疗耐受性较差。目前的一线标准R-CHOP治疗方案在高龄DLBCL患者中的疗效不尽如人意，5年无进展生存（PFS）及总生存（OS）率分别为45.8%和51.9%，且随着年龄增长呈现下降趋势[2]。此外，对于复发/难治（R/R）的DLBCL患者而言，其治疗选择进一步受限，面临更加严峻的预后。近年来，以CD19为靶点的第二代嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法展现出了令人振奋的治疗前景，为这部分患者带来了突破性的治疗转机。
在此背景下，特邀北京协和医院血液科张薇教授，通过一例经瑞基奥仑赛（靶向CD19的CAR-T）治疗重获生机的高龄伴多种合并症R/R DLBCL典型病例，深入剖析当前该疾病领域的治疗难点与未来发展方向。现将主要内容整理如下，供广大医学同仁参考借鉴。
病例回顾
患者女，70岁。
现病史：2021年10月，确诊胃黏膜相关边缘区淋巴瘤（MALT淋巴瘤）。接受抗HP治疗，病情好转。2024年1月，PET-CT显示全身多发淋巴结肿大，腹膜后病理确诊为DLBCL（活化B细胞来源，考虑MALT转化），Ann Arbor IIIA期，IPI 3分。
治疗经过：
2024年1月-10月，一线治疗
接受Pola-R-CHP方案6周期治疗，达到完全缓解（CR）（图1）。治疗期间出现心律失常，予倍他乐克及胺碘酮后好转。发生I度骨髓抑制，后续行1周期利妥昔单抗（RTX）600mg iv巩固治疗。2024年10月疾病复发（PFS 3个月），右下肢肿胀，PET-CT显示腹盆腔多发肿物，以右髂窝最显著。
2024年12月-2025年1月，二线治疗
行2周期GemOx方案挽救治疗，疾病进展（PD）（图2）。
2025年1月底，三线治疗
先后接受1个疗程奥妥珠单抗和1个疗程格菲妥单抗2.5mg iv治疗，出现2级细胞因子释放综合征（CRS）、泌尿系感染，疾病持续进展。
2025年1月-3月，CAR-T治疗
2025年1月24日，采集外周淋巴细胞。2月11日起，行超分割放疗（调强适形结合图像引导，针对右侧腹股沟淋巴结及大腿内侧肿物精准照射，30Gy/20次，每日2次，每周10次），同步地塞米松、依托泊苷减瘤治疗，PET-CT显示肿瘤全面进展。改用维奈克拉（200mg口服QD）+减量ESHAP方案（依托泊苷100mg iv d1-3+阿糖胞苷200mg iv d2-4+甲泼尼龙40mg iv d1-5），并发阵发性房颤（HR 180-200bpm），经补钾、降心率、胺碘酮泵入后转复。3月21日，予减量清淋预处理。3月25日，回输CAR-T细胞。
疗效评估：
4月4日（回输后第10天），CAR-T细胞扩增良好。4月22日（回输后第28天）：PET-CT确认CR（图3）。
图1 一线pola-R-CHP方案治疗前后PET-CT
图2 二线R-GemOx治疗前后PET-CT
图3 瑞基奥仑赛治疗前后PET-CT
专家解读
DLBCL是一种血液淋巴造血系统恶性肿瘤，约占所有NHL的30%-40%[3]。DLBCL进展较快，约60%-70%的患者确诊时已为晚期；具有高度异质性，不同亚型具有不同的遗传学、临床特征以及治疗反应[4,5]。
此外，DLBCL患者的中位诊断年龄达65岁，30%的患者＞75岁，其发病率随年龄增加显著上升，而生存率却随之下降[5,6]。一项回顾性研究结果显示，<60岁DLBCL患者的3年PFS和OS率分别为72.1%和83.2%，而>60岁患者分别为60.8%和71.0%；＞75岁患者则下降为51.2%和57.6%[7]。此外，因年龄、合并症等因素，临床研究通常将这部分DLBCL患者排除在外，导致其缺乏标准的治疗方案。
尽管以利妥昔单抗为基础的免疫化疗方案（如R-CHOP、Pola-R-CHP）作为初诊DLBCL的一线治疗已取得显著疗效，但临床数据显示，约15%的患者对一线治疗难治，另有20%-25%的患者在治疗后2年内复发，最终进展为R/R DLBCL[8]。根据美国国家综合癌症网络（NCCN）2022年V2指南推荐，对于复发时间＞12个月的R/R DLBCL患者，标准二线治疗方案为利妥昔单抗联合化疗（如R-DHAP、R-GemOx等）序贯自体干细胞移植（ASCT）；而对于早期复发（≤12个月）的患者，则建议直接采用CAR-T细胞治疗[9]。
然而，在ASCT治疗过程中，大剂量化疗预处理方案对R/R DLBCL患者构成了严峻挑战。尤其是高龄的R/R DLBCL患者，常伴随骨髓功能衰退、器官储备功能下降以及多种基础疾病等合并症，往往难以耐受移植相关毒性。此外，在挽救治疗期间疾病未能缓解或仍持续进展的患者，也无法满足移植的基本要求，导致ASCT方案的实施进一步受到限制。近年来，新型双特异性抗体（如格菲妥单抗）的出现也带来了新的希望，但整体生存获益仍较为有限，疗效仍需进一步提升[10,11]。
总体而言，当年R/R DLBCL患者的治疗现状不容乐观，整体缓解率低且生存预后较差。国际多中心回顾性的SCHOLAR-1研究结果显示，一线或后续治疗失败以及ASCT一年内复发的DLBCL患者对后续挽救治疗的总体ORR为26%，CR率仅7%，中位OS仅6.3个月，而2年OS率为20%[12]。这一严峻形势在高龄R/R DLBCL患者群体中表现得更为突出，不仅面临更高的治疗难度，还承受着更差的预后。
在本例中，患者确诊时已达70岁高龄，合并3级高血压，是一例极具挑战性的R/R DLBCL病例。患者在一线接受Pola-R-CHP联合R-GemOx方案治疗后仅3个月即出现疾病复发，且化疗期间反复发作房颤，为后续治疗带来巨大挑战。而对于这类既往暴露于利妥昔单抗且早期复发（＜12个月）R/R DLBCL患者，挽救性化疗的疗效往往不佳。在尝试奥妥珠单抗联合格菲妥单抗治疗失败，并引发2级CRS反应及严重感染后，患者的基础状况持续恶化，并发心功能不全、反复感染等多种症状，后续的治疗选择愈发有限。如何突破这部分R/R DLBCL患者的治疗瓶颈，已成为当前血液肿瘤领域亟待解决的关键临床问题。
瑞基奥仑赛是R/R DLBCL治疗领域的代表性CAR-T，多项临床研究已证实其显著的疾病缓解和长期生存获益，并在真实临床实践中得到充分验证。在本例患者的治疗过程中，患者经历了免疫化疗和格菲妥单抗治疗后，疾病仍然全面进展，同时身体耐受性大幅降低，常规治疗方案已难以为继。在此困境下，瑞基奥仑赛的应用成功逆转了治疗局面，为患者带来了生机与希望。
在CAR-T治疗过程中，为保证患者的安全性，治疗团队通过减量ESHAP方案进行桥接治疗，以控制肿瘤负荷，随后实施个体化剂量调整的清淋预处理方案，最终顺利完成瑞基奥仑赛回输。整个治疗过程虽面临诸多挑战，但最终疗效令人鼓舞。CAR-T细胞在体内呈现良好的扩增动力学特征，回输后第28天的疗效评估显示达到CR，所有可评估病灶完全消失，乳酸脱氢酶（LDH）等肿瘤标志物水平恢复正常，为患者带来了新的生存希望。这一成功案例不仅验证了瑞基奥仑赛的卓越疗效，更展现了其在高龄且伴随多种合并症的复杂难治DLBCL病例中的临床应用价值。
瑞基奥仑赛CAR-T疗法的核心机制是通过基因工程改造患者自体T细胞，使其表达特异性识别CD19抗原的嵌合抗原受体（CAR）。这一过程不依赖主要组织相容性复合体（MHC）的抗原呈递，通过其内部信号域（如4-1BB）直接激活T细胞信号通路，不仅增强了抗肿瘤活性，还通过促进T细胞的持续扩增和存活减少了T细胞耗竭的风险。这种独特的作用机制使其仅需单次输注即可实现深度且持久的肿瘤清除，并持续进行免疫监视，从而显著降低复发概率。此外，在工艺技术层面，瑞基奥仑赛通过优化的T细胞筛选和冻存、高效的慢病毒载体转染以及体外动态扩增技术，进一步延长了CAR-T细胞在体内的存活时间，在难治性淋巴瘤治疗领域展现出了广泛且极具潜力的临床应用价值，为传统治疗失败的R/R DLBCL患者提供了新的治疗选择。
在关键性II期RELIANCE临床研究中，瑞基奥仑赛在复发/难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）患者中展现出卓越的疗效和良好的安全性特征。该研究共纳入59例接受瑞基奥仑赛单次输注治疗的患者，近半数患者（47.9%，23/48）具有高危国际预后指数（IPI评分≥3），超过半数患者（59.3%，35/49）的ECOG评分为1-2。最新结果显示，在58例可评估有效性患者中，瑞基奥仑赛的ORR达到77.6%，CR率达到53.5%，展现了其强大的抗肿瘤活性[13]。
更为关键的是，在所有预设的亚组分析中，包括高龄、高肿瘤负荷、多重治疗失败等高危患者群体，ORR均稳定维持在60%以上，这一结果有力证实了瑞基奥仑赛在不同风险特征患者中的广泛疗效[14]。特别值得关注的是，在高IPI评分（≥3分）的患者亚组中，ORR仍达到73.9%，为这类传统治疗预后较差的患者群体带来了新的治疗希望[14]。
此外更令人鼓舞的是，最新公布的48个月随访结果显示，4年OS率达到66.7%，其中CR组患者4年OS率高达82.5%，部分缓解（PR）组中也达到59.3%[15]。这一长期数据显著优于传统的挽救治疗方案，证实了瑞基奥仑赛能为患者带来持久的生存获益。
图1 RELIANCE研究各因素分层亚组的ORR
同时，瑞基奥仑赛显示出可控的安全性，≥3级CRS的发生率仅5.1%，≥3级神经毒性（NT)的发生率仅3.4%[13]。长期随访数据进一步证实，获得缓解的患者能够维持持久的疾病控制，且未出现延迟性严重不良事件，为其临床应用提供了可靠的安全性保障。
基于这一循证医学证据，2021年9月，瑞基奥仑赛获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗经过二线或以上系统性治疗后的R/R DLBCL成人患者，并且这一适应症于2022年3月获得NMPA的突破性疗法认定，成为我国首个获批为I类生物制品的CAR-T疗法。
总结与展望
张薇 教授
北京协和医院 血液内科
主任医师 硕士研究生导师
中国老年淋巴瘤学会青年委员 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员 中国免疫学会血液免疫分会委员 中国抗淋巴瘤联盟常委 北京医学奖励基金会血液疾病专家委员会秘书 1995年毕业于广州中山医科大学临床医学 1995年8月进入北京协和医院内科 2000年开始从事血液内科专业 2002年获得北京协和医科大学硕士学位 主要擅长淋巴瘤及造血干细胞移植 主要参与主持多项面上、首都特色、北京自然科学基金 以第一或通讯作者撰写SCI及核心期刊杂志70余篇 参与编写《淋巴瘤》《协和血液病学》等著作
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2025-11-30
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