药明巨诺再次披露瑞基奥仑赛治疗系统性红斑狼疮的I期临床试验结果

系统性红斑狼疮（SLE）是一种慢性、多系统自身免疫性疾病，其特征是异常的免疫激活及针对多种组织和器官的自身抗体生成。这种自身免疫反应导致系统性炎症与组织损伤，尤以皮肤、肾脏、关节及中枢神经系统受累为主。B细胞在SLE的疾病发病机制中起关键作用，其通过产生自身抗体及抗体非依赖途径介导组织炎症。这一观点得到了B细胞靶向治疗临床疗效的支持，如抗BAFF单克隆抗体belimumab和抗BAFF/APRIL双靶点融合蛋白telitacicept。

自2021年首次成功使用CD19 CAR-T治疗SLE以来，越来越多的临床试验探索CAR-T在SLE中的治疗潜力。多项临床研究表明，靶向CD19的CAR-T细胞可实现B细胞的持续清除并降低SLE相关自身抗体水平，从而减轻疾病活动度并在小规模难治性SLE患者中实现缓解。机制研究显示，CAR-T细胞治疗能够在次级淋巴组织中诱导深度B细胞清除并破坏淋巴结滤泡结构，与传统B细胞靶向疗法相比，其能实现更全面、更彻底的免疫重置。

瑞基奥仑赛(relma-ce，JWCAR029)是中国国家药品监督管理局(NMPA)批准上市的第二款靶向CD19的CAR-T产品，含4-1BB共刺激结构域，由药明巨诺公司开发。目前已获批用于治疗复发/难治性大B细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤和套细胞淋巴瘤。同时，既往也报道过一项瑞基奥仑赛在华中科技大学同济医学院附属协和医院开展的I期IIT研究，旨在自身免疫性疾病（主要为SLE）患者中评估瑞基奥仑赛的初步安全性和有效性。

2025年10月，《Journal of Autoimmunity》期刊发表了题为“Preliminary safety and efficacy of relmacabtagene autoleucel (relma-cel) in adults with moderately to severely active systemic lupus erythematosus: a phase I dose-escalation study”的研究。该研究为在上海交通大学医学院附属仁济医院同期开展的，评估瑞基奥仑赛（relma-cel）在中重度活动性系统性红斑狼疮（SLE）患者中安全性与有效性的临床研究。

研究共入组8例女性SLE患者，接受清淋化疗后（氟达拉滨25 mg/m²/天联合环磷酰胺250 mg/m²/天，连续3天），单次输注不同剂量（50×10⁶、75×10⁶或100×10⁶）的relma-cel。结果显示，治疗未出现剂量限制性毒性，主要不良事件为低级别细胞因子释放综合征（CRS），整体安全性可控。所有患者在6个月时均达到SLE应答指数（SRI-4），其中多数患者达到低疾病活动状态（LLDAS）或DORIS缓解标准，并伴随补体水平改善及自身抗体下降。研究认为，固定剂量100×10⁶ CAR-T细胞可作为II期推荐剂量（R2PD）。“细胞知聊”本期为您带来相关内容介绍。

自2023年8月至2024年11月，共连续入组8例中至重度活动性SLE女性患者。患者年龄范围为20–36岁，均存在活动性疾病，基线中位SLEDAI-2K评分为10.0分（范围8.0–20.0分），BILAG-2004总评分中位值为6.0分（范围3.0–11.0分）。尽管患者年龄相对年轻，中位病程仍达9.5年（范围2.0–19.0年）。所有患者均表现为多器官受累，包括皮肤、关节、肾脏及造血系统。

既往治疗包括糖皮质激素及多种免疫抑制剂，如羟氯喹（5/8）、吗替麦考酚酯（4/8）、环磷酰胺（5/8）、他克莫司（4/8）、硫唑嘌呤（1/8）、环孢素（1/8）、沙利度胺（2/8）及巴瑞替尼（1/8），均疗效有限或无持续反应。B细胞靶向生物制剂方面，2例曾接受belimumab，3例接受telitacicept。

基线外周血B细胞计数的中位数为33.95个/μL（范围14.65–109.97个/μL）。基线抗dsDNA抗体浓度的中位数为28.4 IU/mL（范围9.04–100 IU/mL），补体C3浓度的中位数为0.93 g/L（范围0.35–1.22 g/L）。8例中有7例24小时尿蛋白定量超过500 mg，尿蛋白中位数为1282.6 mg/24小时（范围38.6–7258.3 mg/24小时）。筛选时糖皮质激素（以泼尼松当量计）剂量的中位数为11.25 mg/日（范围7.5–30 mg/日）。

8例中有7例出现细胞因子释放综合征（CRS），1例出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。在7例CRS患者中，6例仅表现为低热，1例（患者4）出现2级CRS。CRS发生时间的中位数为输注后第3.7天（范围1–6天），CRS持续时间的中位数为7天（范围3–16天）。除患者4外，其余病例经对症支持治疗后迅速恢复。

出现ICANS的患者（患者1，剂量组50×10⁶）在输注后第5天发热，第6天出现震颤及肌痛，随后出现短暂失语，提示轻度ICANS，可能伴发CRS。经托珠单抗、退热药、镇静药及抗癫痫治疗后，患者神经症状于1周内逐渐恢复。

未观察到≥3级CRS或ICANS事件。

患者4（75×10⁶剂量组）在输注后出现2级CRS，第2天体温升高伴轻度低氧血症，并出现颜面及下肢水肿，给予低流量吸氧及退热治疗。随后患者出现反复发热及实验室异常，包括全血细胞减少、铁蛋白升高（最高460.2 μg/L）、甘油三酯升高（最高2.32 mmol/L）、纤维蛋白原降低（最低1.49 g/L）及IL-6升高（最高691.50 pg/mL）。尽管骨髓检查未发现噬血现象，但根据HLH-2004标准，临床及实验室表现高度提示继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）。患者立即接受地塞米松、静脉丙球、托珠单抗及抗感染治疗，症状与实验室异常于两周内改善并出院。该例为本研究唯一一例严重不良事件（SAE）。

除CRS外，最常见的不良事件为淋巴细胞减少（8/8）、低丙种球蛋白血症（8/8）、白细胞减少（6/8）及中性粒细胞减少（5/8）。根据NCI-CTCAE v5.0分级，5例患者出现≥3级不良事件，均为不同形式的血细胞减少，中位持续时间45天（范围7–73天）（图1A–C）。

感染主要出现在高剂量组（75×10⁶与100×10⁶），但未出现≥3级感染。输注relma-cel后，所有患者IgA、IgG及IgM水平在2周内下降，随后6个月内逐渐恢复（图1D–F）。炎症因子IL-6、IL-8及IFN-γ在CAR-T扩增期升高，随后恢复正常（图1G–J）；TNF-α在治疗期间基本维持正常范围。

所有剂量组均未出现DLT，提示最大耐受剂量（MTD）未达到。

通过流式细胞术及定量PCR评估CAR-T细胞的体内扩增与持久性。relma-cel输注后，CAR-T细胞迅速扩增，在第8至第11天达到峰值，占外周血T细胞的3.8%–46.2%（图2A–B）。峰值时，CAR-T细胞外周血浓度的中位数为92.565个/μL（范围6.06–164.69个/μL），流式结果对应qPCR检测的CAR基因拷贝数的中位值为64,716 copies/μg基因组DNA（范围7908–205,496 copies/μg基因组DNA）（图2C）。

尽管患者接受的relma-cel剂量不同，所有患者均实现快速且持续的CD19⁺ B细胞清除（图2D）。大多数患者在2–3个月出现B细胞重建。

所有患者（8/8）在6个月时均达到并维持SRI-4应答，其中87.5%（7/8）实现停药状态（图3D、E）。此外，75%（6/8）达到LLDAS标准，62.5%（5/8）达到DORIS定义的缓解（图3F、G）。

值得注意的是，低剂量组（50×10⁶）两名患者均未达到LLDAS或DORIS缓解，而高剂量组（100×10⁶）两名患者均达标。患者2（50×10⁶组）初期改善，但于输注后6个月出现疾病复发，表现为抗dsDNA滴度升高、低补体及持续蛋白尿，最终于第8个月退出研究。另2例未达DORIS缓解的患者分别为患者1（50×10⁶组，未满足SLEDAI标准）及患者6（75×10⁶组，未满足医师总体评估[PGA]标准）。

在本项I期IIT研究中，研究人员评估了瑞基奥仑赛（relma-cel）在中重度活动性SLE成年患者中的安全性与有效性，随访时间超过一年。

与在其他中心同期开展的研究相比，该试验中起始剂量（50×10⁶细胞）及平均输注细胞数更高，但两项研究中不良事件的类型与发生率总体相当。唯一一例严重不良事件（SAE）发生在接受75×10⁶剂量的患者，表现为2级CRS并伴有符合继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）特征的临床与实验室异常。该患者在接受糖皮质激素、静脉丙球及托珠单抗治疗后迅速恢复，其临床过程较另一中心报道的HLH病例更轻。

在疗效方面，所有患者均表现出临床与实验室参数的改善。在长期随访中，全部8例患者均达到SRI-4应答，6例达到LLDAS，5例达到DORIS缓解标准。仅1例患者出现血清学复发；然而，在末次随访时，该患者的疾病活动评分及蛋白尿水平均较基线显著改善。

在以往relma-cel治疗血液系统恶性肿瘤的临床研究中，其有效治疗剂量通常为100–150×10⁶细胞。在本研究中，随剂量升高，疗效呈增强趋势，且毒性未见明显增加。在50×10⁶组中，2例患者未达到LLDAS或DORIS缓解，其中1例出现疾病复发；在75×10⁶组中，4例中有3例达到LLDAS，2例达到DORIS缓解；而在100×10⁶组的两例患者均达到两项复合终点。综合疗效、PK与安全性，建议100×10⁶ CAR-T细胞作为II期研究推荐剂量（R2PD）。

除剂量外，其他因素亦可能影响治疗反应。本研究患者病程较长（中位9.5年），且多器官受累，这可能导致部分患者反应不完全。其中两例患者持续存在蛋白尿，可能反映肾脏不可逆性损伤，提示早期干预的重要性。部分患者自身抗体未完全清除，也可能由于存在长寿命浆细胞。

本研究亦存在局限性。Relma-cel的最优剂量、长期疗效与安全性仍需在更大规模、长期随访的临床试验中验证，这也有助于进一步阐明治疗抵抗机制。

参考文献：

[1] Wang Y, Yang S, Yu Y, Xia P, Xie C, Zhang C, Lu L. Preliminary safety and efficacy of relmacabtagene autoleucel (relma-cel) in adults with moderately to severely active systemic lupus erythematosus: a phase I dose-escalation study. J Autoimmun. 2025 Oct 1;157:103489. doi: 10.1016/j.jaut.2025.103489. Epub ahead of print. PMID: 41037957.

[2] Shu J, Xie W, Mei C, Ren A, Ke S, Ma M, Zhou Z, Hu Y, Mei H. Safety and clinical efficacy of Relmacabtagene autoleucel (relma-cel) for systemic lupus erythematosus: a phase 1 open-label clinical trial. EClinicalMedicine. 2025 Apr 30;83:103229.