不止CD19！单靶向BCMA CAR-T细胞治疗难治性系统性红斑狼疮与系统性硬化症的临床结果

CAR-T疗法革新了血液肿瘤治疗，并正成为重症难治性自身免疫病的新兴疗法。现有经验以靶向CD19为主，虽能通过B细胞耗竭有效治疗系统性红斑狼疮（SLE）、重症肌无力（MG）及系统性硬化症（SSc）等B细胞介导疾病，但无法清除产生自身抗体的长寿命浆细胞。鉴于B细胞成熟抗原（BCMA）为浆细胞存活所必需，靶向BCMA的CAR-T疗法应运而生。早期临床数据显示，该疗法在难治性SLE及狼疮肾炎中安全性良好，不仅能实现无药缓解与持久的体液免疫重置，且在视神经脊髓炎、进展型多发性硬化等适应症中也展现了初步疗效。

目前，在难治性系统性硬化症（SSc）及非肾脏受累型系统性红斑狼疮（SLE）患者中，CAR-T细胞治疗的前瞻性临床证据仍然有限，现有报道主要来自CD19 CAR-T和CD19/BCMA双靶点CAR-T疗法，而针对BCMA单一靶点CAR-T疗法的临床数据仍较为缺乏。2026年5月，《Arthritis Rheumatol》杂志发表了一篇题为“B cell Maturation Antigen Targeted Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy for Refractory Systemic Lupus Erythematosus and Systemic Sclerosis”的文章，报告了一项以色列耶路撒冷希伯来大学医学院正在进行的1期临床试验的初步结果，该试验旨在评估HBI0101——一种由学术机构开发并在床旁（point-of-care）环境下制备的靶向BCMA的CAR-T细胞疗法。

研究结果

患者

2024年10月至2025年7月期间，共纳入8例重症、治疗难治性SLE及SSc患者。其中7例患者完成了白细胞单采，6例接受了HBI0101输注（SLE与SSc各3例）。患者中位年龄为41岁（范围：21～65岁），中位病程为2.7年（范围：1.1～20.5年），既往接受免疫调节治疗的中位线数为3.5线（范围：2～9线）。中位随访时间为6个月（范围：6～9个月）。基线特征汇总于表1中。

表 1. 患者个体基线特征及BCMA CAR-T治疗后的不良事件

生产与制备

所有6例接受治疗的患者均成功完成HBI0101 CAR-T细胞的制备。所有制剂均符合预设的放行标准，包括无菌检测、细胞活力（中位数：94%；范围：92～97%）、转导效率（中位数：53%；范围：50～57%），以及通过干扰素-γ分泌评估的功能效力（中位数：每CAR阳性细胞229飞克；范围：96～292飞克）。各批次产品在扩增情况、转导性能及细胞组成方面均表现一致。

安全性

BCMA CAR-T细胞疗法总体耐受性良好。所有患者因清淋化疗出现4级淋巴细胞减少症。2例患者发生3至4级中性粒细胞减少症，经支持治疗后得到控制。细胞因子释放综合征（CRS）发生于5例患者（3例为2级，2例为1级），1例患者未出现CRS；5例患者接受了托珠单抗治疗，1例接受了大剂量糖皮质激素治疗。未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）或其他神经系统不良事件。1例患者疑似出现低级别免疫效应细胞相关局部毒性（LICATS）（表现为短暂性皮疹，1级），经小剂量泼尼松治疗5天后消退。1例患者在CAR-T治疗后2个月出现非特异性躯干皮疹及苔藓样口腔反应（血清IgG水平为153 mg/dL），在接受静脉注射免疫球蛋白（IVIG，1 g/kg，用于治疗重度低丙种球蛋白血症及中度皮肤病变）后均显著改善。半数患者出现伴有低丙种球蛋白血症的持续B细胞发育不全，免疫功能呈逐渐重建趋势。根据预设标准，患者接受了静脉注射免疫球蛋白（IVIG，替代治疗剂量为0.4 g/kg）（见表1）。

临床疗效

在不同疾病表型中均观察到了临床应答（见图1）。系统性红斑狼疮方面，疾病活动度在输注后迅速下降。其中2例患者的SLEDAI-2K评分降至0分，1例降至4分；该4分结果反映的是肾活检证实的不可逆肾损伤，而非活动性炎症（图1A和B）。抗双链DNA（anti-dsDNA）滴度降至低水平或检测不到的水平（图1C），同时伴有补体C3的恢复（图1D）以及所有SLE患者血红蛋白水平的正常化（图1E）。基线时检出的其他特异性自身抗体也同步下降（图1F和G）。系统性硬化症方面，所有3例患者的皮肤受累情况均逐步改善，改良Rodnan皮肤评分（mRSS）及EUSTAR活动指数均有所下降（图1A和H–I），同时伴有钙质沉着、功能状态及器官相关症状的改善。

图 1，HBI0101 输注后随时间变化的临床评分与血清学参数

CAR-T细胞扩增与B细胞重建

所有患者体内均发生了CAR-T细胞扩增，中位达峰时间为输注后第9天（范围：4～11天），中位峰浓度为每毫升血液139,864个CAR-T细胞（范围：2,459～1,163,169）；中位曲线下面积（AUC）为4,135,037（范围：37,208～14,853,074）（图2A）。对基线及输注后2至9个月的B细胞重建分析显示，初始B细胞（CD19+CD27−）显著富集，而总记忆B细胞（CD19+CD27+）（包括转换前亚群[CD27+IgD+]及已转换亚群[CD27+IgD−]）大幅减少（图2B）。在SSc患者中，浆母细胞（CD19+CD27+CD38+）频率下降；在SLE患者中则维持在较低水平。血清IgM、IgA及IgG水平迅速下降，并在整个随访期内持续受抑，常低于正常值下限（图2C），这与抗体分泌库的持续耗竭相一致。

图 2. CAR-T 细胞动力学、B 细胞亚群分布及血清免疫球蛋白水平。

病例详述

系统性红斑狼疮（SLE）：3例重症难治性SLE患者在输注后均表现出快速的临床症状改善。

首例患者（SLE-1）表现为肾病综合征，伴有严重水肿、体重增加及难治性高血压，同时存在多种肾外表现。肾活检显示为IV/V级狼疮性肾炎，伴15%～20%的间质纤维化。CAR-T治疗后，她的肾病综合征及肾外表现均得到缓解，停用降压治疗，成功实现激素减量，贫血、抗dsDNA抗体、补体及白蛋白水平均恢复正常，肾功能改善。持续性蛋白尿归因于慢性组织学损伤。尿液单细胞RNA测序显示，在第9天短暂检测到活化的BCMA CAR-T细胞（高表达GZMA/B、GNLY及KLRD1），恰逢细胞扩增峰值及细胞毒性活化特征，提示存在短暂的疾病相关性肾脏浸润，而非持续的组织驻留。

第二例患者（SLE-2）患有长期、重度、治疗难治性SLE，包括雷诺现象、皮损及血管炎、严重脱发、关节炎、复发性心包炎及持续性淋巴结肿大。她曾对多种免疫抑制剂和生物制剂治疗失败，长期处于激素依赖状态且无法获得持续缓解（基线泼尼松剂量为30 mg/d，疾病复发时增至60～80 mg/d）。CAR-T治疗后，其SLE相关皮疹、血管炎、滑膜炎及心包炎均消退，脱发显著改善并伴有毛发再生，淋巴结肿大减轻，补体、抗dsDNA及抗Sm抗体均恢复正常，同时其他特异性自身抗体持续下降（图1F）。

第三例患者（SLE-3）表现为重症多系统疾病，包括巨噬细胞活化综合征、长期周期性发热（每周≥3次，体温38.0～38.5℃）、血管炎特征、关节炎、抗磷脂综合征（合并深静脉血栓与肺栓塞，三阳性抗磷脂抗体谱在利妥昔单抗治疗后转为阴性）、伴指端溃疡的雷诺现象、非特异性间质性肺炎模式的间质性肺病（接受尼达尼布抗纤维化治疗）、巩膜炎及肌炎。她还伴有显著的血液系统受累，以血细胞减少为特征，主要是严重的粒细胞减少症（粒细胞及淋巴细胞免疫荧光试验阳性），反复感染需住院及G-CSF治疗，以及Coombs试验阳性的贫血。治疗后，患者SLEDAI评分恢复正常，发热、关节炎、血管炎及指端溃疡消退，血细胞减少及炎症标志物正常化，补体水平恢复，针对白细胞及粒细胞的自身抗体消失且Coombs试验转阴（图1G及图3），胸部影像学示肺部磨玻璃影改善。

图 3. SLE-3 患者的临床评估（表现为复杂性难治性SLE，伴有血细胞减少、发热、血管炎特征及间质性肺病）

系统性硬化症（SSc）：3例进展型SSc患者临床症状均获改善。

首例患者（SSc-1）在约一年内迅速进展为严重皮肤纤维化及吞咽困难，接受治疗后，至第9个月时mRSS评分从41降至15，组织学证实纤维化程度减轻，内镜显示食管炎改善（图1A、H、I及图4A、B）。

第二例患者（SSc-2）合并皮肤病变及肌炎（输注前肌酸磷酸激酶已在激素治疗下恢复正常），治疗后，患者手部功能、钙质沉着及皮肤受累情况均改善，皮肤评分从29降至12，皮肤病理好转，并成功实现了糖皮质激素减量（图1A及H–I，图4C–E）。

第三例患者（SSc-3）患有快速进展的多系统疾病，包括广泛的皮肤受累、关节炎、伴胃窦血管扩张症的吞咽困难、贫血及肺动脉高压，接受了较高剂量的CAR-T细胞治疗。治疗后皮肤增厚改善，皮肤评分从22降至7，张口度、钙质沉着、吞咽困难、关节活动度及血液学参数均有所改善（图1A、H、I）。

图 4. SSc-1 与 SSc-2 患者的临床评估。(SSc-1：表现为伴指端溃疡及吞咽困难的快速进展型皮肤病变；SSc-2：表现为伴肌炎的进展型皮肤型SSc)。

综上，在这组早期队列中，HBI0101制备可靠，安全性可控，主要表现为低级别CRS且无神经毒性，并在难治性SLE及SSc中产生了持续的临床改善。这些应答伴随着强劲的CAR-T细胞扩增、记忆B细胞库的持续抑制以及循环免疫球蛋白的显著减少。

讨论

在这项1期临床试验中，本地化生产的靶向BCMA CAR-T疗法HBI0101，在重症治疗难治性自身免疫性疾病患者中展现出具有临床意义的活性，且安全性可控。研究中未发生剂量限制性毒性或预期外的不良事件； CRS仅限于1至2级，且未观察到神经毒性，这与非恶性免疫介导性疾病中积累的经验相一致。

临床获益见于多种疾病表型。在SLE患者中，所有患者疾病活动度及自身抗体水平均显著降低。在SSc患者中，所有患者均获改善，皮肤纤维化程度及疾病活动指数均有所下降。鉴于传统免疫抑制治疗的疗效有限，且此前缺乏靶向BCMA疗法在该病中的应用经验，这些发现提示抗体分泌细胞在SSc的发病机制中扮演核心角色。该研究结果支持了CD19与BCMA靶向治疗在机制上的区别：CD19靶向治疗耗竭B细胞，但可能保留CD19阴性的长寿命浆细胞，导致自身抗体持续产生；而BCMA靶向治疗直接清除该细胞库，这也与文献报道的CD19治疗复发后改用BCMA治疗仍有效的现象相符。

该研究的局限性在于样本量小、临床异质性高及随访时间短，因此无法就应答持久性、复发风险、抗体亚型正常化及迟发性毒性得出结论。目前入组与随访仍在进行中。

综上所述，靶向BCMA的CAR-T细胞疗法在非肾脏受累型SLE及SSc等难治性自身免疫性疾病中显示出良好的安全性与有效性。未来仍需更大规模的前瞻性研究及更长的随访时间来确认疗效的持久性，并明确选择性浆细胞耗竭在实现持续、无药缓解中的作用。

参考文献：

1. Kfir-Erenfeld S, Elias S, Asherie N, et al. B cell Maturation Antigen Targeted Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy for Refractory Systemic Lupus Erythematosus and Systemic Sclerosis. Arthritis Rheumatol. 2026 May 7. doi: 10.1002/art.70211

2. Kfir-Erenfeld S, Asherie N, Lebel E, et al. Clinical evaluation and determinants of response to HBI0101 (BCMA CART) therapy in relapsed/refractory multiple myeloma. Blood Adv 2024;8(15):4077–4088.