BCMA CAR T（ide-cel）的扩增可预测多发性骨髓瘤患者的临床结局

Idecabtagene vicleucel（ide-cel）是一种靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的CAR-T细胞疗法，在复发/难治性多发性骨髓瘤(RRMM)患者中已展示出显著疗效。自2021年起至今，ide-cel在法国作为唯一可用的抗BCMA CAR T细胞产品，其临床应用价值应得益于其良好的安全性特征。

在弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中，基线因素如高肿瘤负荷以及免疫微环境改变(包括单核细胞计数升高和T细胞功能受损)会对抗CD19 CAR T细胞的疗效产生负面影响。相反，单采或输注产品中早期记忆T细胞比例较高，以及输注后CAR T细胞的强效扩增，均与更好的临床结局相关。然而，在RRMM中，与ide-cel疗效相关的免疫学参数研究相对较少。

2026年6月，法国Saint-Louis医院的免疫血液学团队在《HemaSphere》杂志上发表了一篇题为“CAR T-cell expansion after idecabtagene vicleucel is a predictor of outcomes in multiple myeloma”的文章，研究基于90例复发/难治性多发性骨髓瘤患者的真实世界数据，发现ide-cel输注后CAR T细胞的扩增水平是预测临床疗效和无进展生存期（PFS）的独立指标，提示早期CAR T细胞动力学监测有望成为指导风险分层及后续干预的重要生物标志物。

研究结果

2021年10月至2024年12月期间共纳入90例接受商业化ide-cel治疗的RRMM患者。所有患者在输注后6个月均完成疗效评估(表1)，其中32例(36%)为治疗失败(TF)，58例(64%)为持续应答(OR)(补充图1)。

表1，患者基线特征

补充图1

单采时免疫特征

在单采时，治疗失败组与持续应答组之间:单核细胞计数(治疗失败组:490/μL[100-1220]；持续应答组:460/μL[140-3450])，T细胞计数(治疗失败组:770/μL[141-2068]；持续应答组:891/μL[306-2576])方面均未观察到显著差异。调节性T细胞(Tregs)的比例，以及初始、记忆和效应CD4及CD8 T细胞亚群的比例在两组间也相似(补充图3A、B)。

补充图3A、B

输注产品特征

对输注产品的分析显示，输注的CAR T细胞总数(治疗失败组:436×10⁶[348-485];持续应答组:446×10⁶[339-500])、CAR T细胞占T细胞的比例(治疗失败组:63%[26-78];持续应答组:58%[26-86])以及CAR T细胞中CD4和CD8亚群的分布均无显著差异。两组中CD4 CAR T细胞均占主导地位(CAR CD4:CD8比值，治疗失败组:4.27[0.66-12.13];持续应答组:6.11[0.97-27.54])。

输注后扩增

输注后，两组CAR T细胞达峰的中位时间均为9天(Tmax,治疗失败组:9天 [5-16];持续应答组:9天[6-17])。然而，应答组患者的CAR T细胞峰值计数显著更高(Cmax,治疗失败组:46 CAR T/μL[2-1416]；持续应答组:398 CAR T/μL[7-3078])(图1A)，但两组CAR CD4:CD8比值则无显著差异(治疗失败组:0.24[0.05-2.13];持续应答组:0.26[0.01-3.34])。此外，应答组患者体内的CAR T细胞在外周血中存留时间更长(Tlast，治疗失败组:21天[7-89];持续应答组:28天[8-248])(图1B)。

受试者工作特征曲线(ROC)分析确定，Cmax阈值为100 CAR T/μL时对预测治疗失败的敏感性为66%、特异性为86%。与低扩增患者相比，Cmax高于此阈值的患者PFS显著延长(中位PFS:18.9个月 vs 3.3个月)(图1C和补充表1)。同样，该阈值也与第3个月和第6个月时更深的临床缓解及更高的最佳总缓解率相关(补充图4)。

图1A、B、C

补充图4

sBCMA动态

两组患者的基线sBCMA水平无显著差异(第0天,治疗失败组:90.7μg/L[0.9–1813];持续应答组:66.2μg/L[5.8-1433])。然而，持续应答组患者在输注后第一周内sBCMA水平下降更为明显，其第0天与第7天sBCMA比值更高(治疗失败组:1.38[0.79-5.11];持续应答组:3.24[1.28–11.03])(图1D)。此外，应答组患者的效应/靶点(E:T)比值也更高(治疗失败组:0.44[0.00-21.82];持续应答组:6.79[0.09–63.80]),提示相对于疾病负荷，其CAR T细胞扩增效率更高。值得注意的是,Cmax与D0:D7 sBCMA比值呈高度正相关(r=0.73,图1E)。

图1D

图1E

多因素联合分析

在多变量Cox回归分析中(图1F),Cmax≥100 CAR T/μL与更长的PFS显著相关(HR=0.18)。而较高的MyCARe评分则是PFS缩短的独立强效预测因子。第7天sBCMA水平升高与PFS变化之间无显著关联。

图F

为分析CAR T扩增与MyCARe风险的联合影响，将患者分为四组(图1G)。Cmax高组中，不同MyCARe风险水平患者的PFS相近；而同时具有CAR T低扩增和MyCARe中高危风险的患者预后最差。即使在MyCARe低风险患者中，CAR T细胞扩增较低者的PFS也低于扩增较高者。

图1G

最后，该研究发现扩增水平超过阈值的患者，其≥2级细胞因子释放综合征的发生率更高(P=0.02)(补充图5)，但扩增水平与任何级别的免疫效应细胞相关神经毒性综合征均无显著关联。

补充图5

讨论与结论

该真实世界研究，通过分析90例接受ide-cel治疗的RRMM患者，探究了免疫学指标与临床疗效的关联。结果表明，达到持续应答的患者，其CAR T细胞扩增水平显著升高，且该扩增程度与PFS的延长呈独立正相关。值得注意的是，两组患者输注产品中的CD4:CD8比值在达峰时均发生逆转，提示体内增殖主要由CD8 CAR T细胞驱动，这与cilta-cel的特征有所不同。

研究发现，以峰值扩增超过100 CAR T/μL为阈值，可强力预测PFS获益，与既往在较小规模ide-cel队列中的观察一致。该结果凸显了细胞动力学作为疗效实时评估生物标志物的重要价值，也支持通过早期监测CAR T扩增以识别可能从辅助治疗（如免疫调节药物、免疫检查点抑制剂或白细胞介素激动剂）中获益的患者。

与弥漫性大B细胞淋巴瘤中的研究不同，该团队未观察到单采时两组间单核细胞计数或T细胞亚群的显著差异。虽然基线或早期sBCMA水平无组间差异，但较高的效应/靶点比值与6个月时更好的疗效密切相关。

此外，该研究进一步验证了MyCARe风险模型的预后价值，同时强调了早期CAR T细胞动力学所蕴含的额外预后价值。亚组分析表明，强效的CAR T扩增可以抵消高危MyCARe评分带来的不良预后影响。综上所述，监测ide-cel扩增是评估早期治疗失败风险的有效指标，扩增质量作为临床结局的关键调节因素，为探索增强CAR T扩增的联合治疗策略提供了理论依据。

参考文献:

[1]Ferment B,Ouedrani A,Talbot A,Mouri N,Zarnitzky P,Stammler R,Vaugeois T,Diep A,Harel S,Royer B,Theves F,Forgeard N,Allain V,Caillat-Zucman S,Arnulf B. CAR T-cell expansion after idecabtagene vicleucel is a predictor of outcomes in multiple myeloma.Hemasphere.2026 Jun 17;10(6):e70391.

[2]Ailawadhi S,Arnulf B,Patel K,et al.Ide-cel vs standard regimens in triple-class-exposed relapsed and refractory multiple myeloma:updated KarMMa-3 analyses. Blood. 2024;144(23):2389-2401.