重磅研究！李校堃院士/罗雍德教授团队等揭示心脏能量优先分配的核心机制

心脏就像一台永不停歇的发动机，需要极高且持续不断的ATP供应来维持功能效率和血流动力学稳定性，其能量密度远超任何其他在睡眠或不活动期间获得休息的高能器官。值得注意的是，心脏自身并不储存足够的代谢底物，而是依赖于血液的持续供应，而血液主要来自肝脏、脂肪库和膳食摄入。及时获得充足的游离脂肪酸 (FFAs)、氨基酸、酮体（β-羟基丁酸和乙酰乙酸）和糖分，对于控制或应对能量危机至关重要，这些危机包括生理波动、营养变化、禁食/饥饿、高强度运动、有氧运动、耐力训练、寒冷以及病理挑战。心肌细胞中富含的线粒体对于将这些代谢物通过分解代谢途径、氧化、糖酵解、酮症，以及最终的三羧酸循环和氧化磷酸化 (OXPHOS) 转化为稳态 ATP 库至关重要。它们还确保代谢灵活性并管理心脏中的钙动态。线粒体功能障碍或能量生成不足是心脏能量不足和功能低下的基础，而这些正是主要心血管疾病（如心肌病和心力衰竭）、代谢紊乱以及健康和长寿问题的标志性特征。补充代谢物，尤其是酮体和短链游离脂肪酸 (FFAs)，可以部分地为患病心脏提供能量。然而，如何优先分配心脏在重要器官间的能量，从而确保大量 ATP 的生成，这一机制仍然难以捉摸，阻碍了创新治疗方法的发展。

近期研究强调了FGF21作为一种应激激素对全身代谢稳态的有益作用，尤其是作为肌肉和神经系统疾病中线粒体缺陷的敏感信号。这些发现使FGF21成为优化能量分配和确保心脏能量优先的合理候选调节因子。在代谢方面，已知FGF21在禁食或能量应激期间促进酮体生成和脂肪分解。然而，肝脏和白色脂肪组织（WAT）本身并不利用这些产物。除了棕色脂肪组织（BAT）受益于FGF21的作用（但仅限于冷适应）外，这些FGF21驱动的代谢过程的主要受益器官仍未确定。此外，血清FGF21水平升高与心血管风险和死亡率增加相关，包括心肌病和心力衰竭，尤其是在射血分数降低、收缩或舒张功能障碍的患者中。遗传孟德尔荟萃分析已发现FGF21基因调控区和外显子1区中rs838133、rs739320和rs499765的主要等位基因与心脏代谢结局、血脂水平和饮食偏好相关。FGF21类似物或模拟物可改善脂肪性肝炎、纤维化、肥胖、高脂血症或2型糖尿病等心血管事件的危险因素中的心脏代谢参数。在小鼠模型中，患病心脏（或心肌细胞）会分泌FGF21，而FGF21通过减少脂质积聚、氧化应激、炎症和细胞凋亡，同时促进线粒体健康，从而改善病理性药物诱导的心肌病、心肌肥大、缺血性损伤和心力衰竭。然而，与脂肪组织、胰腺和肝脏不同，心肌细胞表达的KLB（FGF21的必需辅助受体）水平非常低（甚至没有），因此FGF21对心脏作用的潜在机制尚不清楚。

该研究揭示了一种迄今为止未被重视的统一机制，即由FGF21驱动的分级双管齐下的能量流系统控制着心脏的能量效率。FGF21缺乏会导致低代谢、糖酵解和低能量状态，使心脏无法耐受禁食、饥饿、体力消耗、耐力训练和寒冷挑战等应激源，从而导致心率和收缩力下降。恢复FGF21可以重建心脏的能量性能。这是通过以时空方式协调心脏内各种代谢物和中间体的氧化分解代谢、酮体分解和线粒体功能，以及全身肝脏生酮作用和脂肪组织脂肪分解来实现的。 FGF21在应激状态下对心脏能量和功能表现的控制是间接的，由营养感应通路 LKB1-AMPK 和 mTOR 介导，而这些通路很可能由 AICAR、AMP、精氨酸和亮氨酸等代谢物的流入激活。这些全身和局部代谢过程的中断会损害 FGF21 维持的心脏能量。因此，FGF21 通过驱动从全身到心脏内部的能量通量网络，成为维持心脏能量充足和功能效率的关键决定因素，其核心是优先考虑心脏内部的线粒体能量产生。该研究结果为线粒体功能、代谢通量和心脏生理学提供了重要的新见解，并为与线粒体和能量缺乏相关的心血管疾病提供了潜在的战略设计。

来源 | 动物科学研究