国内罕见病药物研发再迎突破：丁苯那嗪原料药首仿成功获批转A

2024年8月20日，吉林敖东洮南药业委托上海医工院研发的丁苯那嗪原料药成功获批转A（根据国家药监局2019年56号文件，仿制或进口境内已上市药品制剂所用的原料药，原料药登记人登记后，通过审评审批的登记状态标识为“A”），为国内首家完成审评的该类原料药。这一成果不仅填补了国内在该领域的空白，也标志着我国在亨廷顿氏舞蹈症等罕见病药物的研发和可及性方面迈出了重要一步。

丁苯那嗪是一种囊泡单胺转运体2（VMAT）抑制剂，主要用于治疗亨廷顿氏舞蹈症。这种罕见病药物此前在中国境内尚未上市，而在国外临床应用已久。基于临床急需，该药品被国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）纳入优先审评程序。为推进这一重要项目，上海医工院刘育研究员领衔的研发团队全力攻坚，最终完成研究并成功申报。

参比制剂的备案是本项目攻坚中的首要难题。由于项目特殊性，研发团队与CDE进行了多轮沟通，成功完成了三种不同产地制剂的备案工作，有效降低了成本，同时确保了参比制剂的可及性，为项目顺利推进奠定了基础。

由于该药无药典标准，且原研公司未公布生产工艺，加之合成及质量研究的相关文献极少，项目的技术开发难度极大。研发团队通过解决关键步骤中化学选择性的难题，成功提高了关键中间体的纯度，并根据“质量源于设计”（QbD）的理念，进行了杂质添加实验，并设定了合理的杂质限度，最终实现了终产物纯度大于99%，单个杂质低于0.1%的目标。团队还完成了多批次的工艺验证，确保了产品质量的稳定性和一致性。

在质量研究方面，研发团队面临不少挑战。起始物料和中间体中存在大量结构相似且无紫外吸收的醛酮类化合物杂质，检测难度极大。面对这一挑战，团队设计并优化了多套GC-FID法和HPLC-RID法，成功实现了对12种无紫外吸收杂质及3项残留溶剂的定量控制。针对终产品杂质谱的特点，分别建立了5套方法对各类工艺杂质进行定量分析，确保了产品的质量符合标准。

项目的成功离不开研发团队每名成员的共同努力。工艺研究方面，马潇和李国靖，质量研究方面，孟冬朔、徐桂丽、王维维、夏兆萍和周爱南为项目研究做出了重要贡献。当时，项目的工艺验证和方法转移工作正值疫情严峻时期，为了确保项目顺利推进，研发团队成员马潇常驻吉林敖东洮南药业超过一年，展现了认真敬业精神，得到了企业的肯定。研发团队还积极推动产学研结合，发表了5篇与项目相关的核心期刊论文，进一步体现了研发成果的学术价值。

此次丁苯那嗪原料药成功获批转A，标志着我国在罕见病药物研发领域的又一重要突破。未来，随着更多类似药物的研发和上市，国内亨廷顿氏舞蹈症等罕见病患者将有望获得更多高效、安全的治疗选择。

供稿/ 上海医工院  刘育、邵玲