香港中成药注册介绍

审评一部  田恒康

    中医药在香港的使用非常普遍，但很长一段时间香港没有明确的中医药监管机制。
    1842年，清政府与英国签署条约，条款中列明英政府不可干预中国传统习俗及其发展，中医治疗疾病和中草药的使用亦包括在内。由于此项不干预政策，使香港的中医中药长期处于“自生自灭”的状态，历经百余年沧桑。
    在香港既往的百余年里，不管任何人，也不管对中医药有多少认识，皆可领取商业登记牌照，自称中医师，对病人实施中医疗法。
    1、香港中成药注册的发展
    1989年2月，两名香港市民因误服标名为“贵州龙胆草”的有毒中药“鬼臼”导致昏迷不醒。此事引起社会大众对中医药问题的关注，认为中医药若不受任何法例或守则的监管，必将影响到消费者的健康。1989年8月，政府卫生福利科设立了中医药工作小组，附设中医药专业咨询委员会，以研究如何防止市民滥用中药，如何开展中医的培训等，使传统的中医药事业进入新的阶段。
    1994年10月, 在中医药工作小组的工作报告中建议成立一个主要由业内人士组成，并由卫生署辅助工作的筹备委员会，负责就如何立法制定一个法定架构，如何促进、发展及管理香港的中医药向政府提出意见。1995年4月1日，香港政府成立了中医药发展筹备委员会，负责领导推行上述工作。
    1997年3月, 筹备委员会发表了一份报告书，建议立法制定中医药法定组织及制度，以“促进公众健康，保障消费者的权益，确保中医药业的专业水平, 及确立中医药行业的法定专业地位。”同时也指出，“推行法定的规管时，要循序渐进，以不影响业内人士的生计为准则。”
    1997年香港特区政府成立后，更加明确了中医药的发展方向。特区政府在首份施政报告中亦强调把中医中药纳入香港的医疗体系中。
    1999年7月，香港立法会通过了《中医药条例》(香港法例第549章)，标志着香港中医药的发展进入了一个新里程。
    根据《中医药条例》的规定，中成药必须经注册后方可在香港销售、进口或管有。
    2003年12月19日，香港中成药注册法例生效。
    2、香港中成药注册要求
    香港中成药的注册分为过渡性注册和非过渡性注册。1999年3月1日或之前在香港制造、销售或为销售而供应的中成药具有过渡性注册的资格，但必须于2004年6月30日或之前递交申请，否则将不具备这一资格。提出注册申请后，则在所施加的条件及限制的规限内可视为暂获注册。
鉴于香港中成药过渡性注册申请已于2004年6月30日截止，下面仅介绍非过渡性注册。
    香港中成药的非过渡性注册要求是按照注册类别及申请人所选择的注册组别而决定的。
    2.1香港中成药的注册类别
    根据中成药的组成、用途及销售历史等，将中成药的注册类别分为“固有药类别”、“非固有药类别”及“新药类别”。
    固有药类别：除中药注射剂外，其处方为古方(指源于清代或以前中医药文献所记载的处方)，或在古方基础上加减(须获香港卫生署中医药事务部中药组认同)，或为国家药品标准所记载的中成药，属于固有药类别。剂型应与原有剂型相同(没有改变主要制造工艺的古方除外)，否则作新药类别处理。由单味药材制备而成，产品的功能主治与原药材相同的制剂(单味中成药颗粒除外)，亦属于固有药类别。
    非固有药类别：任何具有调节人体机能状态功能的中成药(即保健品)属于非固有药类别。保健品的处方中不能含有新发现的药材、药材新的药用部位、药材中提取的有效部位及复方中提取的有效部位群。产品的功能主治与原药材相同的单味中成药颗粒亦属于非固有药类别。该类别不包括中药注射剂。
    新药类别：处方中含有新发现的药材、药材新的药用部位、药材中提取的有效部位及复方中提取的有效部位群的制剂，中药注射剂，新的中药处方制剂，改变给药途径的中成药，增加新主治病证的中成药及改变剂型的中成药属于新药类别。
    2.2香港中成药的注册组别
    中成药的注册组别分为第Ⅰ组别、第Ⅱ组别和第Ⅲ组别。组别不同，提交的文件及数据也不同。属于“固有药类别”和“非固有药类别”的中成药，申请人可选择不同组别的注册条件申请注册。属于“新药类别”的中成药, 申请人必须按第Ⅲ组别的注册条件申请注册。
    2.3中成药注册须提交的数据

    说明：
    “＋”指必须报送的资料。
    “－”指可以免报的资料。
    [1] 此项要求只适用于非固有药类别中的保健品。
    [2] 此项要求只适用于使用在皮肤或黏膜上的中成药。
    [3] 此项要求只适用于具有细胞毒作用或含有已知致癌/致突变活性成分的中成药。
    [4] 此项要求只适用于含有新发现的药材、具有细胞毒作用或含有已知致癌/致突变活性成分的中成药。
    [5] 此项要求只适用于具有细胞毒作用或含有已知致癌/致突变活性成分或在致突变试验中显示阳性的中成药。
    [6] 此项要求只适用于含有新发现的药材、已知致癌/致突变活性成分或在致突变试验中显示阳性的中成药。
    [7] 此项要求只适用于与妊娠有关、在其它毒性试验中发现对生殖系统有毒性或在致突变试验中显示阳性的中成药。
    [8] 此项要求只适用于含有新发现的药材、与妊娠有关、在其它毒性试验中发现对生殖系统有毒性或在致突变试验中显示阳性的中成药。
    [9] 如属单味中成药颗粒，可不提交此项文件。
    [10] 属于改变给药途径、改变剂型或增加新主治病证的新药类别的中成药，可不提交此项文件。
    [11] 中成药注册法例生效前(即2003年12月19日前)，已在香港销售或制造的中成药，其质量标准中有关含量测定的内容、方法及测定结果，可于该中成药注册续期时提交。此日期后在香港销售或制造的中成药，必须于该中成药申请注册时提交完整的报告。
    [12] 中成药过渡性注册申请截止日后(即2004年6月30日后)，才在香港销售或制造的中成药，必须提交加速稳定性试验报告。规定的有效期不能多于2年。
    中成药过渡性注册申请截止日前(即2004年6月30日或之前)，已在香港销售或制造的中成药，若销售期多于2年，只需提交一般稳定性数据；若销售期不足2年，则须额外提交加速稳定性试验报告。
    [13] 如已提交常温稳定性试验报告,无需提交加速稳定性试验报告及一般稳定性数据。
    [14] 中成药注册法例生效前(即2003年12月19日前)，已在香港销售或制造的中成药, 可于该中成药注册续期时提交一般稳定性数据中最少一批产品的检验报告及已开展其它批号产品测试的证明；其它批号产品的检验报告则必须于该中成药注册再续期时提交。三批产品的加速稳定性试验报告或常温稳定性试验报告,必须于注册续期时提交。
    中成药注册法例生效后(即2003年12月19日及以后)至过渡性注册申请截止日前(即2004年6月30日或之前), 才在香港销售或制造的中成药, 必须于注册申请时提交三批产品的加速稳定性试验结果、留样观察的方案、最少一批产品出厂时(0年)的原始检验结果及已开展其它批号产品测试的证明。申请人必须按照其方案中规定的时间进行检验，并在完成检验后提交最少一批产品的检验报告。其它批号产品的检验报告则必须于该中成药注册续期时提交。
    [15] 中成药过渡性注册申请截止日后(即2004年6月30日后)才在香港销售或制造的中成药，如其有效期多于2年，则必须于注册申请时提交三批产品的常温稳定性试验报告。
    2.4各项资料的主要内容
    2.4.1一般数据
    中成药注册申请书：包括公司名称、公司商业登记号码、制造商名称及地址、产品名称、注册类别、注册组别、产品剂型、处方药味名称及其用量、功能、主治用途、功能分类、包装规格等。
    公司负责人资料： 包括公司负责人的姓名、通讯地址、联系电话等。
    制造或销售历史证明文件副本：可以是该中成药的零售或批发单据、进出口许可证、生产记录及相关原料进货单据、报章或杂志广告等。
    生产地发出的生产许可证明文件：如该中成药不在香港制造，须提交由生产地医药管理部门发出的生产许可证复印件。
    生产地发出的自由销售证明文件： 如该中成药不在香港制造, 须提交由生产地医药管理部门发出的“自由销售证明”或“药品注册证书” 复印件；如该中成药在国内加工并不在当地销售, 须提交由内地省级药品监督管理部门签发的“药品加工出口批件”,以代替“自由销售证明”。
    样本及销售包装的样板：提交的样本须与正式销售时的产品相同。样本的数量应能满足检验需要。
    标签：外包装标签包括以下内容：药品名称、成分(处方由3味以下组成的，须写出全部药味名称； 处方由3味或3味以上组成的，须写出超过半数的药味名称) 、生产地所在的国家或地区名称、注册编号、注册证书持有者或药品制造商的姓名、包装规格、用法用量、生产批号、有效期。内包装标签一般包括以下内容：药品名称、注册证书持有者或药品制造商的姓名、规格、生产批号、有效期。
    说明书：包括以下内容：药品名称、成分(处方由3味以下组成的，须写出全部药味名称及其用量；处方由3味或3味以上组成的，须写出超过半数的药味名称及其用量) 、注册证书持有者或药品制造商的姓名、用法用量、功能或药理作用、主治(如有) 、规格、贮藏等.根据情况，有时还应写明禁忌、副作用、毒性作用、预防措施等。所有含麻黄的药品，必须附有不适合长期使用的指示，如“本品不能长期服用或遵医瞩”等相类似的字句。
完整处方：包括全部药味及辅料的名称和用量。
    2.4.2安全性数据
    重金属及有毒元素含量的测试报告：须提交有关的检测方法及测试报告。如处方中无含重金属或有毒元素的矿物药，则重金属及有毒元素的含量不得超出如下限度；砷1500ug/日、镉3500ug/每剂、铅179ug/日、汞36ug/日。
    非固有药类别的保健品一般不得使用含重金属或有毒元素的矿物药材。
农药残留量的测试报告：指有机氯类农药残留量的测试。须提交有关的检测方法及测试报告。最高残留量不得超出如下限度：艾氏剂及狄氏剂之和(Aldrin & Dieldrin) 0.05/、氯丹(Chlordane) 0.05/、滴滴涕(DDT) 1.0/、异狄氏剂(Endrin) 0.05/、七氯(Heptachlor) 0.05/、六氯苯(Hexachlorobenzene) 0.1/、六六六(Hexachlorocyclohexane) 0.3/、林丹(Lindane) 0.6/、五氯硝基苯(Quintozene) 1.0/。
    微生物限度的测试报告：微生物限度分为细菌数、霉菌及酵母菌数、特定细菌(指大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌)数三个项目。测试结果应符合该剂型的微生物限度标准。(此标准与中国药典一部附录“微生物限度标准”相同。)
    急性毒性试验报告:包括试验方法、结果及总结等有关资料。
    长期毒性试验报告：包括试验方法、结果及总结等有关资料。
    局部毒性试验报告：包括试验方法、结果及总结等有关资料。
    致突变试验报告：包括试验方法、结果及总结等有关资料。
    致癌试验报告：包括试验方法、结果及总结等有关资料。
    生殖毒性试验报告：包括试验方法、结果及总结等有关资料。
    安全性资料总结报告：就提交的所有安全性数据进行整理及归纳，对药品的安全性作出总结及合理的整体评价。
    2.4.3成效性数据
    组方原则及方解：包括以下内容：处方来源(即处方出处) 、处方组成(含药味名称、用量、炮制方法)、用法用量、功能主治、方解及注意事项等。
    成效性参考数据：不同的注册类别有不同的要求。固有药类别：须提交古籍、药典或其它国家药品标准中有关数据的复印件。非固有药类别的保健品：须经过适当的研究，或提交由专业人员撰写的论述，以阐明所申报的产品保健功能。非固有药类别的单味中成药颗粒：须提交古籍或药典中有关资料的复印件。新药类别：包括有关成效性的研究资料及临床试验报告等。
    主要药效学研究报告: 包括试验方法、结果及总结等有关资料。
    一般药理学研究报告: 包括试验方法、结果及总结等有关资料。
    临床试验研究方案及总结报告: 包括各期临床试验的方案、伦理委员会的批准书、临床试验(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期)总结报告。注册后2年内须提交Ⅳ期的临床试验总结报告。
    成效性资料总结报告: 就提交的所有成效性数据进行整理及归纳，对药品的成效性作出总结及合理的整体评价。
    2.4.4品质性数据
    制造方法: 包括制造过程、每种药材处理的工艺、辅料的名称及用量等。对质量有影响的工艺，应列出控制的技术条件。如处方中含有细辛，应使用规定的品种，并仅使用根部；应采用水提取，避免使用有机溶剂作为提取溶媒，亦不宜以生粉入药内服。
    原料理化性质资料:如原料属于新发现的药材、药材新的药用部位、药材中提取的有效部位及复方中提取的有效部位群，须提交其原料理化性质的文献数据或研究数据，以及检验报告。内容一般包括性状、鉴定、检查、含量测定等，以及其它适合的数据。如原料不属于上述四类，一般只须提交各原料的文献数据，并说明数据的出处。不需要提交原料的检验报告。
    品质标准、化验方法及化验报告: 包括品质标准、品质标准中各检测项目的检验方法及检验报告。检验结果必须符合标准的各项规定。含细辛属药材的产品须在品质标准中制定马兜铃酸Ⅰ的限量检查方法，规定“不得检出马兜铃酸Ⅰ”，并提交马兜铃酸Ⅰ的检验报告。
    加速稳定性试验报告: 加速稳定性试验是指采用销售包装条件，将样品置特定的温度(37-40℃)与相对湿度(75%±5%)环境中，按照规定的时间进行检验，以推断有效期。须提交的数据包括试验方法、考核项目、试验总结报告及拟定的有效期等。拟定的有效期不得超过2年。
    一般稳定性数据: 一般稳定性试验是指采用留样观察方法，在销售包装条件下，将样品置室温或建议的贮存环境，按照拟定的有效期及规定的时间进行检验。须提交的数据包括试验方法、考核项目、试验总结报告及拟定的有效期。有效期最多不应超过4年。
    常温稳定性试验报告: 常温稳定性试验是指采用销售包装条件，将样品置特定的温度(25±2℃)与相对湿度(60%±5%)环境中，按照规定的时间进行检验，以确定有效期。须提交的数据包括试验方法、考核项目、试验总结报告及拟定的有效期等。
    3. 其它有关要求
    3.1中成药的命名
    不论产品的处方是否相同，不同产品的注册名称不可相同。
    如不同处方制造而成的多个产品以同一名称销往外地，为保障药商的商标利益及维持注册中成药名称的独特性，须在产品名称后加上不同的代号或文字，组成“注册中成药名称”，以供识别不同处方的产品。申请人毋须将“注册中成药名称”的组成连贯排列于内或外包装上。
    产品名称应包括剂型形式，否则应将剂型形式独立显示于外包装上。
    产品名称不应以中西医不同理论功效混杂命名，亦不应带有误导或夸大疗效的言辞。
    不属于药典方或古方的复方制剂,如采用单一药材名称命名，须于药材名称前加“复方”二字，以避免与单味制剂混淆。该药材须为处方中的君药或起主要作用的药材。
    3.2 中西合方制剂的注册
    中西合方制剂按照西药要求申请注册,但中药组会在处方的组成是否合理、中西药联用是否会起到增效、减毒、互补的作用及有否禁忌等方面给予意见。
    3.3含马兜铃属药材的中成药
    香港禁止进口及销售所有含马兜铃属药材的中成药，亦不接受此类中成药的注册申请。
    3.4须符合其它法例的要求
    申请中成药注册除必须遵守《中医药条例》外，还必须符合以下法例的要求：《不良医药广告条例》、《商标条例》、《商品说明条例》、《动植物(濒危物种保护)条例》、《药剂业及毒药条例》、《公众卫生及市政条例》、《进出口(一般)条例》。
    4．几个技术指引
    香港中医药管理委员会制定了《填写中成药注册申请书须知》、《中成药注册安全性数据技术指引》、《中成药注册成效性数据技术指引》、《中成药注册品质性数据技术指引》。上述技术指引可供参考。

    参考文献
    [1] 香港中药学会  香港中药管理规范 [卷一] 中药监管机制及中药业规管  香港中医药信息有限公司出版  2003.8
    [2] 香港中医药管理委员会  香港中成药注册申请手册  2004.8