原料药生产“内置净化”揭秘：残留风险、清洁验证与风险导向全解析

·原料药生产有哪些特点？

同制剂生产纯粹的物理过程，无“内置净化”不同，清洁后残留保存在设备表面，在下一个生产循环中，最差情况是这些残留100%的被带入下一产品的第一个批次中。

原料药生产存在“内置净化”步骤，通常包含多步化学合成、发酵、提取、纯化（如结晶、蒸馏、色谱分离）等步骤。清洁后设备表面的残留物，在下一产品生产时，会进入一个复杂的化学反应体系或生化纯化体系中，除最后阶段，用于干燥、混合、粉碎、包装等纯物理操作的设备（例如干燥器、混合机、粉碎机）外，几乎不可能100%被带入下一产品的第一个批次中。

净化机制通常包括：

稀释与转化

残留物在大量的溶剂和原料中被高度稀释，并可能参与后续的化学反应而被转化或降解。

物理去除

在纯化步骤（如结晶、过滤）中，残留物很可能因其物理化学性质（如溶解度）与目标产品不同，而被作为杂质有选择性地去除，不会进入最终的精制API中。

正如APIC-《原料药工厂中清洁验证指南》所言，“残留在设备里的东西，在下一生产循环中，会被带入溶剂和原料所组成的混合反应液中。在大多数情况下，所有溶液中的残留都会与溶剂一起被从工艺中去除，不溶性残留会被物理分离工艺（例如过滤）减少，因此，可能被带到最终产品中的残留会很低。”

图1 制剂生产过程残留物转移示意图

图1 原料药理化生产过程残留物转移示意图

·原料药与制剂生产设备清洁风险的异同

鉴于原料药生产特点，其设备清洁风险的评估、可接受标准的设定方法以及验证策略与制剂明显不同。

表1原料药与制剂生产设备清洁残留风险异同

·原料药生产，哪些设备不用清洁验证？

APIC-《原料药工厂中清洁验证指南》推荐将清洁验证风险级别至少分为3个清洁水平，如下：

其中，下一产品是合成链中的下一步骤，因为上一产品是后续生产步骤的起始物料，后续产品所使用的分析方法一般适用于检测上一产品，上一产品实际上包括在杂质谱中，并设定了限度，通常将级别设置为0。

同一合成链不同步骤之间，如果序列中的后续产品接近于原料药成品步骤，则对原料药产生的潜在污染水平会比较高。因此，从合成路线中较早步骤到较后步骤，其预期水平如图3所示。在例中，生产完“A-2”后，再生产“原料药成品A”，如果“A-2”在“原料药成品A”质量标准中并未作为杂质列明，或者“A-2”为毒性物质，则可以选择水平为2级。如果“A-2”作为杂质列明，或在工艺中被清除，或该物质对人体无害，则选择水平为1级。

不同产品线批间清洁，所要求的清洁水平取决于生产的步骤。如果后续产品在原料药工艺路线中为较早的步骤，一般来说相对于中间或最终步骤来说其要求水平更低。风险评估应说明以下情况：

• 清洁难易程度
• 上一产品的毒性/药物活性，其副产物和降解产物
• 下一产品的最大日剂量
• 微生物滋长
• 下一产品的批量
• 溶解度、经验、上一产品清除难度
• 化学相互反应
• 生产周期的长度

图3 典型的更换品种清洁级别分类

·总结

原料药生产设备清洁验证核心原则包括：

风险导向：是否验证取决于风险评估，需考虑残留物的毒性、溶解度、后续工艺的去除能力等因素。

清洁级别划分：根据产品更换场景选择清洁级别（Level 0/1/2），仅Level 2强制要求验证，Level 1推荐验证，Level 0无需验证。

原料药生化生产过程“内置净化”功能，设备清洁残留风险通常较低。设备清洁验证主要关注多用途设备和高风险清洁级别（Level 2）对应的设备，如物理操作设备（如干燥、混合）。

专用设备通常无需清洁验证，但需通过风险评估确认无降解或微生物污染风险。

低风险清洁级别（Level 0）对应的设备通常仅需“粗清洁”，目视检查即可，无需分析验证。

文章来源：蒲公英Ouryao

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