有50%的新分子实体首次向FDA提交新药申请（NDA）时被拒绝，其中11.3%的原因与CMC相关。CMC研发平均约占生物制药公司非临床预算的50%，这凸显了CMC策略的重要性。
①什么是CMC？
CMC（Chemistry, Manufacturing and Controls，化学、生产和控制）是药学领域的研究内容，它涵盖了药物生产工艺、杂质研究、质量研究、稳定性研究、工艺验证等方面。CMC在非临床和临床研究试验中提供技术和物质支持，并贯穿于药物研发及生产的全生命周期，是药品申报资料中非常重要的一部分。
在进入临床研究之前，化学部门主要研究化合物的理化性质、合成路线选择、起始原料确定，工艺优化、杂质鉴定和控制策略等。同时，还需要考虑未来的生产方面，例如是否能进行大规模生产，是否能实现工业化生产，以及未来生产成本是否有可能降低。这展示了化学与生产之间的联系。
另外，化学与控制之间的联系可以追溯到2004年FDA首次提出的QbD（质量源于设计）概念，并被纳入ICH质量体系作为指导原则和指南。
②做好CMC的秘诀是什么？
策略一：全面了解生物技术药物的特点
深入了解生物技术药物的特点是制定CMC策略的重要步骤。每种产品，无论是生化制品、生物制品、单克隆抗体、双特异性抗体、抗体药物联合物（ADC）还是细胞基因治疗产品，都具有独特性，并且在同一类别中也存在差异。然而，每个产品都有其理想状态和质量标准。为了实现全球国际化，最好采用美国或欧洲的标准，这样就能轻松应对国内标准的要求。
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策略二：建立综合的CMC技术平台（或与CDMO合作）
1.在产品开发生命周期中充分利用分析技术：分析能力在CMC领域被称为工艺的"眼睛和耳朵"，可以洞察未知的黑匣子，起到保驾护航的作用。
2.实现工艺开发与产品质量的协同性：工艺决定产品，产品质量反馈工艺。
3.建立包括非GMP到GMP的CMC（工艺与质控）集成库，提高药物研发和生产的效率和质量一致性。
4.综合应用适当的分析和表征工具，以技术为基础进行合理的设计。
策略三：平衡产品实现路线与建立完整高效的GXP体系
根据药物研发的不同阶段，按照逻辑结构对管理系统进行分层划分，并定义过程顺序和结构。为什么需要遵守良好药品生产规范（GDP）？为什么在临床前需要遵守良好实验室规范（GLP）？为什么需要遵守良好实验室规范（GEP）？为什么需要遵守良好临床实践规范（GCP）？为什么临床早期和后期的要求略有不同？为什么需要遵守良好药品生产规范（GMP）？为什么需要遵守良好供应规范（GSP）？确保每个工艺过程的数据真实、可靠、可追溯、可控，降低风险并提高成功率。
图2：CMC元件与质量管理体系相适应方法
策略四：工艺控制策略，QbD中保证药品质量的直接武器
建立产品控制策略是确保产品质量符合目标质量属性要求的必要途径（不仅限于质量设计方法中的QbD）。控制策略适用于所有产品要求。如果建立并批准应用了设计空间，控制策略将为产品提供一种机制，确保生产工艺始终保持在设计空间范围内。如果没有适当的控制策略、监测和趋势分析，可能无法提供高质量的产品，并且可能无法满足监管要求，也无法迅速应对技术问题。
策略五：交叉污染控制策略
污染控制策略（CCS）是一系列有计划的措施，用于控制微生物、内毒素/热原和微粒，以确保工艺性能和产品质量。CCS的概念首次出现于2017年的无菌附录征求意见稿中，对于生物技术药物而言，由于其基本上都是无菌制品，污染控制一直是行业内关注的热点之一。污染的来源不仅限于产品和工艺，还包括非产品因素。因此，我们应最大限度地降低药品生产过程中的污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。
策略六：追求平台技术的融合，速度、质量和成本的统一
成功源于速度、灵活性、成本和质量。通过工艺优化、自动化和机器人技术、过程分析和控制、数据管理和分析以及质量管理体系的应用，可以提高生物技术药物CMC的效率，加快药物的研发和生产过程，为患者提供更好的治疗选择。我们应了解CMC的所有指导方针，并在CMC的生命周期开发中应用这些指导方针，以准备好CMC技术平台，提高效率。
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