Circulation重磅：心衰治疗新靶点！HEAT4长非编码RNA或成突破口

2024年7月，Circulation（IF=35.5）上发表的一篇题为“Novel Long Noncoding RNA HEAT4 Affects Monocyte Subtypes, Reducing Inflammation and Promoting Vascular Healing”的研究文章，通过单细胞测序技术发现了一种新的与心力衰竭相关的长非编码RNA——HEAT4，并通过研究揭示了HEAT4能够减少S100A8/A9的细胞外水平，以及通过促进S100A9的核内转移，与活性启动子和增强子元件相互作用，从而调控相关基因的表达。

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图1 文章思路流程图

研究结果

1.心力衰竭中外周免疫细胞群体特征的改变及HEAT4表达的改变

在心力衰竭患者中，外周免疫细胞群体发生了显著变化，特别是单核细胞亚群。通过单细胞转录组测序技术，研究人员发现了一种新的人类特异性长非编码RNA——HEAT4，其在心力衰竭、急性心肌梗死或心源性休克患者的血液中表达增加。HEAT4主要由血液中的抗炎性CD16⁺单核细胞表达，且与这些患者的心力衰竭状态和全因死亡率相关联。

图2 心力衰竭患者外周免疫细胞群改变的特征及HEAT4表达改变的鉴定

2.单核细胞中HEAT4过表达促进CD16⁺亚群并抑制炎症反应

研究表明，HEAT4在单核细胞中的过表达能够减少炎症标志物的mRNA水平，如肿瘤坏死因子α(TNFα)和多种CCL趋化因子，同时，它还能降低这些炎症因子在细胞培养上清中的蛋白水平，而对具有抗炎功能和参与血管愈合的基因，如CLEC10A和TGFBR2，则表现出促进作用。此外，HEAT4的过表达导致CD16⁺单核细胞比例的增加，表明它促进了单核细胞亚群的转变。

图3 HEAT4表达的调控

3.长非编码RNA HEAT4与单核细胞中蛋白S100A9的相互作用

HEAT4与单核细胞中的S100A9蛋白相互作用，这种结合阻止了S100A8/A9异二聚体的分泌，这是通过物理作用而非HEAT4编码蛋白质或小肽的方式实现的。通过设计的HEAT4缺失突变体，研究人员确定了与S100A9相互作用的关键区域，揭示了HEAT4在单核细胞中的细胞质定位和功能。

结论

参考文献

Jasmin M Kneuer , Ignacy A Grajek, Melanie Winkler , et al. Novel Long Noncoding RNA HEAT4 Affects Monocyte Subtypes, Reducing Inflammation and Promoting Vascular Healing. Circulation. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.124.069315