肿瘤微环境中的细胞可以拯救线粒体功能障碍的癌细胞。

2024年8月30日，四川大学华西口腔医院李博、李龙江共同通讯在Cell Reports 在线发表题为“Beyond mitochondrial transfer, cell fusion rescues metabolic dysfunction and boosts malignancy in adenoid cystic carcinoma”的研究论文，该研究利用人类腺样囊性癌细胞系和成纤维细胞，发现线粒体转移不仅发生在人类细胞之间，而且在体外和体内也发生在人类和小鼠细胞之间。

有趣的是，癌细胞和成纤维细胞之间也可能出现自发细胞融合；特定的染色体丢失可能对细胞核重组和杂交后选择过程至关重要。

通过隧道纳米管(TNT)进行的线粒体转移和细胞融合都“选择性”恢复癌细胞，其中线粒体功能障碍是关键动机。除了线粒体转移之外，细胞融合还显著增强了癌症恶性程度并促进了上皮-间质转化。

从机制上讲，癌细胞中的线粒体功能障碍会导致L-乳酸分泌，从而吸引成纤维细胞延伸TNT和TMEM16F介导的磷脂酰丝氨酸外化，从而促进TNT形成和细胞膜融合。

作者的研究结果为线粒体转移和细胞融合提供了见解，突出了潜在的癌症治疗靶点。

在肿瘤进展过程中，恶性细胞的快速增殖和高代谢率经常导致过量活性氧（ROS）产生并积累在线粒体中，这些活性氧是有害的，会导致线粒体损伤。由于缺乏组蛋白的保护，线粒体基因组（mtDNA）对ROS等有害物质非常敏感。因此，mtDNA的突变率比核DNA（nDNA）高得多，更容易受到干扰。

事实上，mtDNA突变、缺失和/或线粒体功能障碍与多种癌细胞在恶性进展过程中有关。一般而言，细胞无法在代谢缺陷的情况下存活，而这些缺陷状态无法抑制肿瘤的生长和侵袭。

因此，癌细胞仍能长期存活和生长，并保持其增殖、侵袭和转移特性，这归功于细胞间通讯和肿瘤微环境(TME)中各种非恶性细胞的拯救作用。

缺乏线粒体功能的癌细胞可以通过细胞间线粒体转移从间充质干细胞(MSCs)和/或TME中的其他细胞获得完整的线粒体，随后恢复其呼吸功能和代谢能力。

此外，线粒体转移也是癌症的一种特征性生物学行为，与致瘤潜力和治疗耐药性有关，这已在许多不同的肿瘤环境中得到报道。线粒体转移的潜在方法包括隧道纳米管(TNT)、细胞外囊泡(EV)、间隙连接、各种细胞质桥和细胞融合。

其中，TNT被认为是线粒体交换的主要细胞间通道，相关机制已被广泛报道。相比之下，关于细胞融合方法的研究相对较少，这些研究中的细胞融合大多数是指部分细胞融合。值得注意的是，“细胞融合”一词包括部分细胞融合和永久性细胞融合。

细胞融合是两个独立细胞在保持细胞核完整的同时，融合它们的膜并共享细胞器和胞浆化合物的过程。部分细胞融合可实现瞬时和直接的细胞间通讯，以及多种蛋白质复合物甚至亚细胞器（包括线粒体）的交换。在此基础上，永久性细胞融合进一步产生所谓的杂交细胞，它们共享细胞质并拥有不寻常的核型（例如，单核超倍体合核体）。

更具体地说，膜融合后，多核杂交细胞会经历细胞核重组和杂交后选择过程(PHSP)，以应对基因组不稳定性，例如异核体向同核体的转变和倍性降低(HST/PR)。

因此，永久性细胞融合或杂交背后的生物学被认为更为复杂且受到严格调控。通过与其他细胞融合，具有线粒体缺陷的癌细胞可以立即获得健康的线粒体和线粒体DNA，从而强力重启线粒体呼吸。

图形摘要（图源自Cell Reports ）

腺样囊性癌（ACC）是腺组织中的典型恶性肿瘤。虽然ACC最常发生在唾液腺中，称为唾液腺ACC（SACC），但ACC也起源于人体的许多其他部位，包括皮肤、乳腺、肺、宫颈、外耳道和泪腺。它对邻近结构具有高度侵袭性和破坏性，表现出神经性浸润性生长和远处转移模式，导致严重的发病率。

此外，ACC容易发生远处转移（肺、骨和肝），而约30％的ACC患者的原发部位只能得到控制；即使原发部位得到控制，患者也常常死于远处疾病，长期预后不佳。

此外，ACC的临床病程缓慢，通常导致诊断较晚，此时ACC已处于晚期，几乎对全身化疗没有反应。复发和/或转移性ACC是一种无法治愈的疾病，没有标准的治疗方法。

因此，迫切需要更深入地了解ACC细胞的生物学行为，以开发基于机制的疗法来改善ACC患者的预后。

以两种最具代表性的人类ACC细胞系(SACC-83和SACC-LM)为模型，作者试图探究成纤维细胞（TME中最丰富的细胞类型）是否以及如何影响具有代谢功能障碍的癌细胞。

作者忠实地证明了成纤维细胞可以通过TNT介导的线粒体转移和永久性细胞融合“选择性地”拯救缺乏mtDNA和线粒体功能的唾液ACC细胞(SACCρ0)，恢复其功能和致瘤性。

除了拯救之外，永久性细胞融合还可以显着增强其恶性生物学行为并促进上皮-间质转化(EMT)。值得注意的是，线粒体功能障碍是拯救的先决条件，其中L-乳酸梯度和磷脂酰丝氨酸(PS)外化起着关键的机制作用。

总的来说，作者的工作提供了以前未被重视的线粒体替代生物学见解，并可能启发产生阻止恶性细胞代谢复兴的抗癌方法。

参考消息：

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)01003-9

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