【速递】几十年来迎来首款新机制，BMS的百亿级抗精神分裂症药物

2024年9月26日，BMS公司宣布，美国FDA已批准口服药物COBENFY™（xanomeline和曲司氯铵）用于治疗成人精神分裂症。COBENFY是精神分裂症几十年来首款新型机制的药物，通过选择性靶向大脑中的M1/M4受体而不阻断D2受体。

FDA批准COBENFY是基于EMERGENT临床项目的数据，该项目包括五项试验，三项安慰剂对照试验和两项开放标签试验，评估COBENFY长达一年的长期安全性和耐受性。在EMERGENT-2和EMERGENT-3的3期试验中，COBENFY达到了主要终点，与安慰剂相比，其精神分裂症症状显著减少，以从基线到第五周的阳性和阴性症状量表（PANSS）总分变化来衡量。在这两项试验中，COBENFY在第五周分别使PANSS总分降低了9.6分（COBENFY -21.2 vs 安慰剂 -11.6，p＜0.0001）和8.4分（COBENFY -20.6 vs 安慰剂 -12.2，p＜0.0001）。在EMERGENT-2试验中，COBENFY显示出从基线到第五周的病情有统计学意义上的显著改善，这是通过临床总体印象－严重程度（CGI-S）评分（试验中的次要终点）来衡量的。

COBENFY的安全性和耐受已在逻辑性和长期试验中得到证实。在3期EMERGENT-2和EMERGENT-3试验中，最常见的不良反应（≥5%且至少是安慰剂的两倍）是恶心（19% vs 4%）、消化不良（18% vs 5%）、便秘（17% vs 7%）、呕吐（15% vs 1%）、高血压（11% vs 2%）、腹痛（8% vs 4%）、腹泻（6% vs 2%）、心动过速（5% vs 2%）、头晕（5% vs 2%）和胃食管反流病（5% vs ＜1%）。COBENFY没有非典型抗精神病类警告和注意事项，也没有黑框警告。

精神分裂症是一种持续性且常常致残的精神疾病，会影响患者的思维、感觉和行为。精神分裂症的症状有三个方面，包括阳性症状（例如幻觉、妄想、思维和言语紊乱）、阴性症状（例如缺乏动力、缺乏情绪表达/情感淡漠、社交退缩）和认知功能障碍（例如注意力受损、记忆力、注意力和决策能力下降）。精神分裂症影响全球近2400万人，其中包括280万人在美国，是全球15大致残原因之一。

以前称为KarXT，结合了xanomeline（M1/M4毒蕈碱受体激动剂）和曲司氯铵（不会明显透过血脑屏障、主要作用于外周组织的毒蕈碱受体拮抗剂）。

COBENFY获得美国FDA批准上市，犹如春天里的第一声惊雷，在制药界里广泛传播，那种喜悦程度，似乎让人产生了美国FDA几十年来都没有获批新的抗精神分裂症药物这种错觉。

COBENFY是近几十年来获批的新机制药物，而不是过去几十年来都没有新药物获批。第一代抗精神分裂症药物在20世纪60、70年代首次面世，随后出现了第二代药物，这些药物的作用机制都是针对多巴胺受体和血清素受体的，而COBENFY则是针对胆碱能受体（毒蕈碱受体）。

回顾近三十年在市面上卖得好的抗精神分裂症药物，诞生了许多重磅品种，如销售峰值超过30亿美元的利培酮口服剂型，销售峰值接近50亿美元的奥氮平口服剂型，销售峰值在46亿美元左右的阿立哌唑口服剂型，销售峰值超过40亿美元的帕利哌酮长效剂型。

这些重磅产品大多具有以下特点，疗效相当，安全性有差异化，尤其关键的是，可以给患者带来更好的依从性，如当下卖得最好的正是不需要滴定的，帕利哌酮长效剂型（最高可达6个月一剂）。

有研究指出，COBENFY与阿立哌唑、利培酮、奥氮平相比，在疗效上（PANSS指标）是相当的；体重增加方面相对表现较好，但也与阿立哌唑表现相当；全因停药率方面，也如此，表现较好，但也与阿立哌唑表现相当。整体而言，属于优秀水平，但并不是全方面拔尖。

并且COBENFY目前的数据集中在短期方面，缺乏长期数据，基于仅有的信息，该研究的专家投票表示：大多数成员认为现有证据不足以证明COBENFY的健康净获益超过阿立哌唑，稍多数成员认为现有证据足以证明COBENFY的健康净获益超过奥氮平/利培酮。

所以对于海外分析师关于COBENFY的销售峰值预测在60亿-100亿美元之间，只能说保持审慎态度吧，虽然COBENFY具有较轻的锥体外系运动症状，且对阴性症状效果良好，但它目前仅有短期临床证据、依从性不佳（每日两次），以及不可忽视的消化道症状，这些都会影响患者坚持长期服药的信心。

参考资料：

1.https://news.bms.com/news/corporate-financial/2024/U.S.-Food-and-Drug-Administration-Approves-Bristol-Myers-Squibbs-COBENFY-xanomeline-and-trospium-chloride-a-First-In-Class-Muscarinic-Agonist-for-the-Treatment-of-Schizophrenia-in-Adults/default.aspx

2.https://www.jmcp.org/doi/10.18553/jmcp.2024.30.6.624

3.https://jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/fullarticle/2818047

4.https://www.nature.com/articles/d41573-024-00155-8

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