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上海市重大传染病和生物安全研究院/复旦大学徐建青等团队合作开发治疗HIV-1感染的新策略

细胞与基因治疗领域

2024/10/11

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CXCR5 复旦大学 HIV

嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞已被提议用于HIV-1治疗，但尚未显示出理想的治疗效果。2024年5月14日，上海市重大传染病和生物安全研究院/复旦大学徐建青，复旦大学张晓燕、张仁芳，空军军医大学孙永涛，广西中医药大学冷静共同通讯在Cell Discovery（IF=33.5）发表题为“Efficacy and safety of novel multifunctional M10 CAR-T cells in HIV-1-infected patients: a phase I, multicenter, single-arm, open-label study”的研究论文，研究报告了新开发的HIV-1 CAR-T细胞，这些细胞具有内源性广泛中和抗体（bNAbs）和卵泡归巢受体CXCR5，称为M10细胞。M10细胞被设计为具有三重生物学功能，包括对HIV感染细胞的广泛细胞毒性作用，中和潜伏期逆转后产生的游离病毒，以及B细胞卵泡归巢。

在证明三重生物活性后，M10细胞通过两次同种异体M10细胞输注方案治疗18名HIV-1患者，间隔30天，每次M10细胞输注，然后进行两次chidamide刺激以激活HIV-1储存库。因此，74.3%的M10细胞输注导致病毒反弹显着抑制，病毒载量平均下降67.1%，10名患者在150天的观察期内表现出细胞相关HIV-1 RNA水平持续降低（平均下降 1.15 log10）。还发现M10细胞对潜伏的病毒库施加极大的选择性压力，在多名患者中观察到治疗后出现进化树上更为早期的Env序列，完全未检测到治疗时的病毒Env序列，提示对不同时间形成的储存库压力具有差异。未观察到与治疗相关的显著不良反应。总体而言，该研究支持M10 CAR-T细胞作为HIV-1/AIDS 功能性治愈的新型、安全和有效的治疗选择的潜力。

获得性免疫缺陷综合症（艾滋病）仍然是全球公共卫生的主要威胁。抗逆转录病毒疗法（ART）的应用显著改善了PLWH的临床结果。然而，由于病毒库在血液和其他身体组织中持续存在，而抗逆转录病毒疗法无法根除，PLWH总是需要终生服药，并遭受相关的药物毒性并面临耐药性的风险。因此，找到一种实现无抗逆转录病毒治疗缓解的疗法代表了征服艾滋病毒的下一步。

嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法最近已成为一种通过增强HIV-1特异性免疫反应来治疗HIV-1感染患者的有前途的方法。抗 HIV-1 CAR-T细胞是经过工程改造的T细胞，可特异性识别在病毒产生细胞表面表达的HIV-1包膜糖蛋白（Env）。尽管第一代抗HIV-1 CAR-T细胞CD4ζ CAR-T细胞在I期临床试验中仅显示出适度的抗病毒功效，研究人员改进了CAR的设计。然而，迄今为止，没有一个测试的抗HIV-1 CAR-T细胞能够长期预防ART停药后的病毒反弹。这种无效的可能解释是逃逸变异的出现，这在接受单次给予单功能抗HIV-1 CAR-T细胞的HIV患者中观察到。因此，扩大CAR识别以抑制病毒逃逸，并使其锐化以靶向病毒库进行消除，可能是开发用于HIV-1治疗HIV-1的优质抗HIV-1 CAR-T细胞的关键。

临床研究示意图（图源自Cell Discovery ）

与广泛中和抗体（bNAbs）联合使用代表了一种增强抗 HIV-1 CAR-T 细胞功能的有趣策略。与CAR相比，CAR的作用依赖于识别表面表达的病毒Env表位，bNAbs可以通过直接阻断游离病毒与宿主细胞的结合来中和游离病毒，并通过结合Fc受体来增强HIV-1特异性免疫反应。联合使用 bNAbs 和 CD8+ T 细胞观察到协同抗 HIV作用。此外，在最近的一项研究中，被工程改造为分泌 bNAbs的 HIV-1特异性T细胞在体外抑制HIV-1复制方面表现出卓越的活性。然而，目前还没有探索这种二合一方法在应用于HIV患者时是否可以提高治疗效果。

抗HIV-1 CAR-T细胞体内性能的一个关键决定因素是其组织分布，更有效和更广泛地靶向病毒库会产生更好的疗效。在身体隔室中，B细胞滤泡已被确定为慢性HIV-1感染期间潜伏和活动性HIV-1病毒的特权避难所。研究表明，淋巴滤泡内 HIV-1 特异性细胞毒性淋巴细胞（CTL）的积累失败是持续病毒复制的基础。众所周知，趋化因子受体 CXCR5 是驱动淋巴细胞迁移到 B细胞滤泡的关键因素。与CXCR5的这种指导作用一致，在非人灵长类动物模型中发现表达CXCR5的HIV-1特异性T细胞具有强大的抗病毒活性，暗示B细胞卵泡靶向是开发更有效的抗HIV CAR-T疗法的有前途的策略。

更为重要的是，通过对受试者储存库病毒序列的Pacbio三代测序分析，研究者发现M10对潜伏的病毒库施加了显著的选择压。数据显示，治疗前的可复制病毒群在M10治疗后无法再被检测到，而治疗后扩增出的可复制病毒均是相较于治疗前更“古老”的病毒群，间接证明M10杀伤被重激活的储存库细胞的功效。

在这项研究中，建议将上述有前途的策略结合到一种单一的治疗产品中，即称M10的三功能CAR-T细胞。M10细胞具有双特异性CAR分子(可发挥Env特异性细胞毒性作用)、10E8衍生的单链可变片段- FC (scFv-Fc)融合抗体和滤泡归巢受体CXCR5。在体外试验中验证了M10细胞的预期特性后，研究使用结合 HIV-1 再激活和 M10 细胞输注的治疗方案检查了它们在 18 PLWH 中的疗效。因此，研究观察到M10细胞输注后血浆病毒血症滴度和细胞相关 HIV-1 RNA（CA HIV-1 RNA）水平显着降低。这些数据支持M10 CAR-T细胞的过继转移，作为开发HIV-1感染功能性治疗的新工具。

E.N.D