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CAR-T细胞治疗后的帕金森综合征

艾美达医药咨询

2024/10/15

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帕金森综合征 CAR-T

随着嵌合抗原受体(CAR) T细胞治疗的日益普及，CAR T细胞治疗后出现的运动和神经认知相关不良事件可能会增多。

2024年8月，《JAMA Neurology》杂志最新发布了一篇题为“Parkinsonism Following Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy”的文章。该文章展示了帕金森综合症(Parkinsonism)样患者的磁共振成像(MRI)变化。“细胞知聊”本期将给大家分享其临床影像及对临床工作的提示。

一名67岁女性患者诊断为多发性骨髓瘤(MM)，接受了针对B细胞成熟抗原(BCMA)的CAR T细胞疗法(第五线治疗)。在基线时，患者没有明显的局灶性神经学缺陷或MRI异常(图1A)。在接受CAR-T细胞输注后，患者没有表现出急性CAR T细胞介导的毒性迹象。

在CAR T细胞输注24天后，患者出现了神经认知能力下降和逐渐加重的运动症状。神经学检查显示，患者出现了帕金森综合症样特征，包括表情减少(hypomimia)、以右侧为主的僵硬而肌力保持不变、对抗性肌张力(oppositional paratonia)、姿势不稳伴步态变小和手臂摆动减少。随后几天，症状继续加重，患者出现书写障碍(dysgraphic)特征。在CAR T细胞输注27天后，MRI检查显示，在豆状核头(caudate head)、壳核(putamen)和苍白球(globus pallidus)出现了新的双侧高信号(图1B上)。脑脊液(CSF)分析显示淋巴细胞增多(lymphocytic pleocytosis)，每微升28个有核细胞，其中94%为淋巴细胞，没有感染的迹象。

在CAR T细胞输注后第37天，18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(PET)显示整个大脑皮层弥漫性代谢减退；临床研究者怀疑是CAR T细胞诱导的帕金森综合症样运动障碍。尽管患者接受了甲泼尼龙治疗，但症状仍在继续恶化。随后患者接受白细胞介素1抑制剂阿那白滞素(anakinra)以及鞘内注射甲氨蝶呤、阿糖胞苷和氢化可的松治疗，症状得以稳定。治疗后，CSF分析显示有核细胞消失。在第57天的随访MRI扫描显示，之前在基底节(basal ganglia)看到的双侧高信号已经消失(图1B下)。在最后一次随访中，即第198天，运动症状持续稳定，患者仍处于MM的缓解状态。

▲图1: CAR T细胞介导的帕金森综合症中的双侧纹状体(Striatum)高信号及信号消失。

A：时间线以CAR T细胞给药日为第0天；治疗指的是用甲泼尼龙(M)、阿那白滞素(A)、氢化可的松(H)、阿糖胞苷(C)和甲氨蝶呤(MTX)简化治疗神经毒性。

B上：CAR T细胞给药后第27天的脑部MRI扫描显示豆状核头、壳核和苍白球的双侧高信号，白色箭头指向左侧脑半球在T2/液体衰减反转恢复(fluid-attenuated inversion recovery，FLAIR)序列(sequence)上的高信号；弥散加权成像(Diffusion-weighted imaging，DWI)显示的高信号归因于T2穿透效应(shine-through)而非弥散限制；在T1-钆(T1 GAD)序列上未见对比剂摄取。

B下：CAR T细胞给药后第57天的脑部MRI扫描显示FLAIR高信号的消失。

(来源：Gudera JA, et al. JAMA Neurol. 2024；图1和图2)

免疫效应细胞相关神经毒性综合征在经BCMA CAR T细胞治疗的MM患者中很常见，发生率为40%，而帕金森综合症仍然罕见，发生率估计为3%。其潜在的病理生理机制可能涉及CAR T细胞对BCMA阳性基底节(basal ganglia)的非肿瘤靶向毒性(on-target/off-tumor toxicity)。MRI结果和CSF中的淋巴细胞增多，支持了其潜在过程是在纹状体(striatum)内的假设。这些MRI发现尚未见报道，可能反映了炎症过程的早期表现。之前有报道患者在PET-CT中出现基底节的显著双侧代谢减退，而该患者并未出现。

CAR T细胞治疗后出现的运动和神经认知相关不良事件的处理一直是个挑战，因为发生该不良事件的患者对类固醇的反应较弱，且症状持续时间较长。文献中描述的案例极少，且大多数患者已经去世。大多数患者接受了类固醇治疗，随后接受了阿那白滞素、甲氨蝶呤、静脉注射免疫球蛋白或阿糖胞苷的免疫抑制治疗。环磷酰胺与类固醇和阿那白滞素的联合曾经成功治疗过1例患者。然而，这些治疗可能产生不良结果，导致CAR T细胞耗竭从而影响肿瘤控制。如该个案报道所示，早期干预可能可以避免高强度免疫抑制，所以非常重要。当患者在接受BCMA CAR T细胞治疗后出现运动障碍时，应高度警惕基底节导向的毒性。

参考文献：

Gudera JA, Baehring JM, Karschnia P. Parkinsonism Following Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy. JAMA Neurol. 2024 Aug 12.

本文转载自细胞知聊/白露Eileen