Adv Sci（IF14.3）丨靶向tRNA来源的非编码RNA可减轻糖尿病引起的视力障碍

糖尿病（DM）是一种由胰岛素分泌不足或抵抗引起的高血糖代谢性疾病。其全球患病率非常高，预计到2045年将上升到7.83亿。长期高血糖会引起各种器官的损伤和功能障碍，尤其是心脏、血管、神经、眼睛和肾脏。严重的血管并发症，包括心血管疾病、肾病和视网膜病变，是导致糖尿病患者失明、肾衰竭和死亡率升高的主要原因。此外，近一半的DM患者会出现涉及外周神经、自主神经和颅神经的糖尿病神经病变，并伴有疼痛和运动能力下降等症状。DM对神经和血管系统的正常功能都有不利影响。目前，治疗策略主要集中在血糖控制上，同时采用健康的生活方式，并通过额外的药物治疗相关并发症。然而，这些干预措施不能完全阻止由长期葡萄糖代谢紊乱引起的神经和血管病理变化。因此，迫切需要设计治疗方法来预防和治疗血管病变和神经病变相关的DM。

表观遗传学是指在DNA序列没有任何变化的情况下影响基因活性的可遗传性状。在糖尿病应激时，营养物质、炎症介质和激素等环境因素的变化会引起各种细胞表观遗传机制的重大变化。小的非编码RNA存在于大多数生物体中，具有多种功能，包括microRNAs（miRNAs）、piwi相互作用RNAs（piRNAs）、小核仁RNAs（snoRNAs）和一类新的tRNA来源的小RNAs（tsRNAs）。在tsRNAs类别中，tRNA来源的应激诱导RNAs（tiRNAs）是在饥饿、氧化应激或缺氧等疾病条件下，由tRNAs反密码子环中的血管生成素（ANG）裂解产生的30-45 nt产物。tiRNAs具有一系列生物学功能，包括影响蛋白质合成、调节基因表达、稳定mRNA和参与应激反应等。tiRNAs参与多种人类疾病的发病机制，包括代谢紊乱、炎症、肿瘤和神经系统疾病。此外，tiRNAs已成为疾病诊断和预后的潜在生物标志物和调节因子。然而，tiRNAs在DM中的作用仍处于研究的早期阶段。

糖尿病视网膜病变（DR）是最普遍的糖尿病并发症之一，是导致工作年龄成年人视力丧失和失明的主要因素。DR通常被归类为微血管疾病，其特征是紧密连接受损、周细胞丢失和内皮基底膜增厚。值得注意的是，视网膜是中枢神经系统（CNS）的组成部分，是一种高度专业化的组织。新出现的证据表明，神经变性发生在DR的发病机制中，涉及神经元和神经胶质细胞的改变。因此，DR越来越被认为是一种由视网膜神经血管单元（NVU）破坏引起的神经血管并发症，其范围超出了单纯的微血管疾病。视网膜NVU由神经元、神经胶质细胞和血细胞组成，在调节血液视网膜屏障和视网膜神经元之间的突触连接方面起着至关重要的作用。NVU功能障碍是DR的发病机制之一，具有突出的病理特征，例如视网膜神经变性、炎症和微血管病。然而，NVU影响DR进展的确切机制仍有待完全阐明。

近日，Advanced Science（IF14.3）期刊发表了一篇题为Targeting tRNA-Derived Non-Coding RNA Alleviates Diabetes-Induced Visual Impairment through Protecting Retinal Neurovascular Unit的研究论文。报道了一个在糖尿病诱导的视网膜神经血管损伤的发展中起关键作用的tRNA来源的非编码RNA 5′tiRNA-His-GTG，其可通过CYPs通路调节花生四烯酸（AA）代谢来调节视网膜神经血管功能障碍，靶向5′tiRNA-His-GTG作为解决与DM相关的血管病变和神经病变的治疗策略具有广阔的潜力。

首先，研究人员鉴定出一个tRNA来源的应激诱导的RNA 5′tiRNA-His-GTG，其在糖尿病诱导的视网膜神经血管损伤的发展中起关键作用，并揭示了5′tiRNA-His-GTG在糖尿病应激反应中的上调。5′tiRNA-His-GTG直接调节Müller胶质细胞的作用，并间接改变体外内皮血管生成作用和视网膜神经节细胞（RGC）存活。下调5′tiRNA-His-GTG可减轻糖尿病诱导的视网膜神经血管功能障碍，其特征是视网膜血管功能障碍减少，视网膜神经变性减少，并改善体内视觉引导行为。

Fig1. 5′tiRNA-His-GTG对糖尿病诱导的体内视网膜血管功能障碍的影响

机制研究发现，5'tiRNA-His-GTG主要通过CYPs通路调节花生四烯酸（AA）代谢，是视网膜神经血管功能障碍的关键调节因子。5′tiRNA-His-GTG-CYP2E1-19（S）-HETE信号轴被确定为视网膜神经血管功能障碍的关键驱动因素。因此，靶向5′tiRNA-His-GTG为治疗与糖尿病相关的血管病变和神经病变提供了一种有前途的治疗策略。调节这种新的信号通路可以为干预糖尿病视网膜病变及其相关并发症开辟新的途径。

Fig2. 5′tiRNA-His-GTG-CYP2E1-19（S）-HETE信号轴调节视网膜神经血管功能障碍

总之，本研究阐明了5'tiRNA-His-GTG与糖尿病小鼠NVU功能障碍的关系。此外，5′tiRNA-His-GTG通过受CYP2E1调节的AA代谢调节DR。缺乏5'tiRNA-His-GTG的糖尿病小鼠在视觉功能和视觉引导行为方面表现出显著改善，强调了靶向5'tiRNA-His-GTG作为治疗糖尿病血管病变和神经病变的有前途的治疗策略的潜力。这些发现为开发DR治疗的靶向疗法提供了强有力的证据。

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202411042