诺和诺德：近4000人入组！史上最大“GLP-1×阿尔茨海默”III期试验失败！

此次诺和诺德开展的两项III期试验采用随机双盲设计，共纳入3808名55-85岁的早期症状性AD患者，包括AD引起的轻度认知障碍（MCI）及轻度痴呆人群。试验核心终点为评估在标准治疗基础上加用口服司美格鲁肽，能否通过临床痴呆评定量表-总和评分（CDR-SB）的变化来减缓AD进展。

但结局是残酷的：根据公告，虽然口服司美格鲁肽在安全性上表现尚可，且确实改善了部分AD相关的生物标志物（Biomarkers）——这符合GLP-1抗炎、改善代谢的机制预期——但这并没有转化为核心终点CDR-SB（临床痴呆评定量表-总和评分）的显著改善。

（图片来源：诺和诺德新闻稿）

换句话说：生物学指标有变化，但人没变好（脑子还是糊涂）。

这揭示了一个长期困扰神经科学界的痛点：代谢改善≠神经保护，抗炎≠认知恢复。

但具体是什么生物指标，确实他们也写得不清楚。基于此，诺和诺德宣布终止两项试验的一年扩展期。试验的初步结果将于2025年12月3日在阿尔茨海默病临床试验大会（CTAD）上公布，完整结果将于2026年3月在阿尔茨海默病与帕金森病大会（AD/PD）上发布。

为什么诺和诺德敢于用一款代谢药物去挑战“医学珠峰”阿尔茨海默病？这并非盲目自信，而是基于坚实的“代谢-神经耦合”理论。

科学界曾有一种声音，将阿尔茨海默病称为“3型糖尿病”。研究表明：

1、脑胰岛素抵抗： AD患者大脑对胰岛素利用率下降，导致神经元缺乏能量，“饿死”了。

2、神经炎症：GLP-1具有强大的全身及中枢抗炎作用。

3、真实世界数据：流行病学显示，长期使用GLP-1药物的糖尿病患者，罹患痴呆的风险更低。详细来说就是研究发现司美格鲁肽能减少大脑炎症、改善脑部胰岛素抵抗、提升神经元能量代谢，而这些因素都与阿尔茨海默病的发生密切相关。

4、在动物实验中，司美格鲁肽和类似药物可降低淀粉样蛋白沉积、减少 Tau 蛋白异常，从而改善学习和记忆能力。

流行病学数据算是真实世界数据，但无法判定就是司美格鲁肽对AD有疗效。

EVOKE的失败告诉我们：预防和治疗是两码事。 在疾病早期或未发病阶段，改善代谢可能延缓病程（预防作用）；但当患者已经出现轻度认知障碍（MCI）甚至痴呆时，大脑中淀粉样蛋白（Aβ）斑块和Tau蛋白缠结已经形成了复杂的病理网络，单纯靠“改善代谢环境”可能已无法逆转神经元的死亡。

这就好比房子着火了（AD发病），GLP-1是在清理周围的易燃物（代谢改善），但它没法直接扑灭已经烧起来的房梁（神经元坏死）。

司美格鲁肽的折戟，并不意味着AD药物研发的全线溃败。事实上，AD赛道正处于“至暗时刻”后的曙光期，但市场格局正在迅速分化。

庞大的患者群体与未满足需求，还有巨大的市场空间。

Evaluate Pharma《2025 年全球神经退行性疾病药物市场报告》显示，2024年全球AD治疗药物市场规模已突破300亿美元，其中仅抗Aβ单抗类药物就贡献了超120亿美元销售额；

卫材（Eisai）2024年财报披露，仑卡奈单抗（全球首个针对AD病因源头的突破性靶向药物）2024年全球销售额达425亿日元（约2.79亿美元），在中国2025年销售额超5000万元。

（图片来源于：摩熵医药）

而随着疾病修饰药物（DMT）的普及和早期诊断技术的推广，市场规模有望持续扩容。弗若斯特沙利文（Frost & Sullivan）《2025-2030年阿尔茨海默症治疗市场前景分析》预测：到2030年，全球AD治疗市场规模将突破600亿美元，中国市场也将达到500亿元人民币级别，成为全球核心市场之一。

对于如此巨大的未被满足的临床需求，现有药物能做些什么？

可以主要分为对症治疗和疾病修饰治疗两个方向。

对症治疗主要包括乙酰胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、加兰他敏、利凡斯的明等）、NMDA受体拮抗剂（美金刚以及与多奈哌齐的复方），这些药物可以在一定时间内改善认知和行为症状，但难以改变长期病程。

目前真正能被称为“疾病修饰治疗（DMT）”且获批上市的，依然是直接针对致病蛋白的单抗药物。

近几年在AD治疗药物最引人瞩目是两款抗Aβ单克隆抗体：卫材的仑卡奈单抗（Lecanemab）和礼来的多奈单抗（Donanemab），均在2024年在中国获批上市。它们是全球首批“明确证明可以减缓阿尔茨海默病进程”的疗法，在III期试验中，这两款药都能在18个月内减缓约20–35%的认知和功能衰退，但仍面临诸多不可避免的问题，如需要静脉输注（长期、规律）、有脑水肿、脑出血（ARIA）风险、成本和医疗资源占用较高等。

还在路上的“攀登者”除了Aβ单抗，全球药企还在寻找更优解：

行业报告显示，目前临床阶段（I–III期）阿尔茨海默病在研药物超过140个，其中III期约30多个。

如礼来的Remternetug（LY3372993）靶向沉积Aβ斑块，被视为donanemab的升级版本，目前正处于III期临床关键阶段，被寄予突破现有疗效瓶颈的期待；

罗氏的Trontinemab，使用Brainshuttle™技术，借助血脑屏障高表达受体介导的转运机制，将抗体“精准搭载”进入脑组织，显著提升脑内药物浓度，目前已推进至II/III期临床。

中国力量的追赶国内药企并未缺席这场高端局，但大多处于早期跟随或差异化探索阶段：

放眼国内，恒瑞医药的SHR-1707（人源化抗Aβ单抗）对早期阿尔茨海默病的II期临床正在进行中，有望成为“国产版Lecanemab/Donanemab”，但要在疗效与安全性上拿出硬数据。

另外还有康诺亚的CM383，靶向Aβ原纤维的单抗，聚焦更具毒性的中间聚集态，已启动针对阿尔茨海默病的早期临床试验（I期）；

润佳医药的RP902片，稳定同位素取代的小分子1类创新药，以Aβ为主要靶点，显著抑制与认知下降高度相关的可溶性Aβ寡聚体形成，对血脑屏障损伤也有保护作用，目前已完成两项I期研究。

除以上列出的药物外，国内还有众多企业在AD领域研发创新，此处就不再一一罗列。

（图片：已获批IND的AD疾病新药 来源：米内网 整理：新药社）

纵使全球超百家企业扎堆冲击AD治疗这座“医学珠峰”，但一个残酷的现实始终无法回避：阿尔茨海默病药物研发堪称“制药界的死亡之谷”。

无独有偶，就在诺和诺德宣布司美格鲁肽AD临床试验的失败前几天（11月21日），强生宣布正式终止评估posdinemab治疗轻度AD患者的IIb期AuTonomy试验，表示posdinemab在延缓临床病情恶化方面未达到统计学意义。这款靶向磷酸化Tau蛋白的单克隆抗体，曾凭借“精准中和病理性Tau蛋白、阻断其跨神经元扩散”的创新机制获FDA快速通道资格。

对于患者而言，EVOKE的失败令人惋惜，但这排除了一个错误的选项，让资源能更集中到那些直击病因的疗法上。对于资本市场而言，这或许是一次必要的冷静。