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EVP-IB计划|外泌体PD-L1助力肿瘤免疫治疗应答预测及进展监测

恩泽康泰

2024/07/19

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PDL1 癌症肿瘤免疫治疗

免疫检查点抑制剂ICIs改变了许多癌症的治疗方法，ICIs有效性预测的生物标志物中PD-L1应用相对更多。通常组织PD-L1蛋白表达主要通过免疫组化的方法来检测，量化指标为肿瘤细胞阳性比例分数（TPS）、综合阳性评分（CPS）和免疫细胞阳性比例分数（IPS）。但是，由于瘤内异质性，同一个肿瘤组织可能部分表达阳性、部分表达阴性，也可能会发生动态变化等因素，组织PD-L1表达量并不能完美预测免疫治疗的效果。

有学者就将目光投向了外泌体，外泌体表面是否携带PD-L1？是否具有功能？是否能够作为免疫治疗预测因子？

首先恩博一一举证回答上述问题，文末有外泌体PD-L1检测解决方案噢。

证据1

2018年，研究者发现外泌体表面携带PD-L1，且肿瘤外泌体PD-L1在免疫抑制中扮演重要角色；转移性黑素瘤患者中，循环外泌体PD-L1的水平与IFN-γ的水平呈正相关，在抗PD-1治疗过程中变化；在治疗的早期阶段，循环外泌体PD-L1的增加幅度可作为肿瘤细胞对T细胞更新的适应性反应的指标，从而区分临床应答者与非应答者，该研究发表在Nature杂志(Exosomal PD-L1 contributes to immunosuppression and is associated with anti-PD-1 response. Nature. 2018;560(7718):382-386. IF=50.5 1区)。

证据2

2020年，一项前瞻性的临床试验研究了黑色素瘤患者血浆外泌体PD-L1水平是否可用于预测患者对免疫治疗的反应。研究发现：PD-L1是由黑色素瘤细胞通过外泌体分泌的；携带PD-L1的外泌体具有免疫抑制特性；在黑色素瘤患者的血浆（N=30）中，外泌体中的PD-L1水平（中位数64.26 pg/mL）明显高于可溶性PD-L1。所有患者均检测到外泌体体PD-L1，只有67%的肿瘤活检组织PD-L1呈阳性。基线外泌体PD-L1水平与临床病理特征无关，但在治疗后相比于基线的变化（ΔExoPD-L1）与肿瘤对治疗的反应相关。ΔExoPD-L1的阈值大于100，对疾病进展的敏感性为83%，特异性为70%，阳性预测值为91%，阴性预测值为54%。ΔExoPD-L1可以对两组患者进行分层，这两组患者在总体生存率和无进展生存率方面存在统计学差异。循环外泌体中的PD-L1水平似乎是比肿瘤活检中PD-L1表达更可靠的标志物。监测循环外泌体PD-L1可能有助于预测肿瘤对治疗的反应和临床结果。(Tracking the evolution of circulating exosomal-PD-L1 to monitor melanoma patients. J Extracell Vesicles. 2020;9(1):1710899. IF=15.5 1区)

证据3

de Miguel-Perez D等在22年评估了细胞外囊泡PD-L1的表达是否可以用作预测接受ICIs治疗的非小细胞肺癌患者的持久治疗反应和存活率的生物标志物。分别在33名和39名患者的回顾性和前瞻性独立队列中，分析治疗前和治疗期间9±1周收集的血浆样本中EV PD-L1的动态变化。与有应答者相比，无应答者的EV PD-L1治疗后增加，是更短的无进展生存期和总生存期的独立生物标志物。相反，常用的生物标志物组织PD-L1表达既不能预测持久反应，也不能预测生存。EV PD-L1动力学可用于对将从ICIs中获得持久益处的晚期NSCLC患者进行分层。(Extracellular vesicle PD-L1 dynamics predict durable response to immune-checkpoint inhibitors and survival in patients with non-small cell lung cancer. J Exp Clin Cancer Res. 2022;41(1):186. IF=11.4 1区 )

证据4

24年de Miguel-Perez D等，在接受ICIs加化疗的肺癌患者前瞻性队列中验证了上述模型，（17例接受Pembrolizumab+Docetaxel联合治疗，13例接受Docetaxel治疗，27例接受ICIs治疗），并将其与单独接受化疗的患者进行了比较。该多参数模型在识别ICIs治疗无应答者方面表现出高度的敏感性和特异性，其表现优于组织PD-L1，与肿瘤变化直接相关。放射组学和EV PD-L1动力学的结合是一种微创且有前景的生物标志物，可用于对接受ICIs的患者进行分层。(Validation of a multiomic model of plasma extracellular vesicle PD-L1 and radiomics for prediction of response to immunotherapy in NSCLC. J Exp Clin Cancer Res. 2024;43(1):81. IF=11.4 1区)

证据5

组织PD-L1（tPD-L1）的高表达是目前唯一被批准用于预测治疗反应的生物标志物。然而，即使tPD-L1低（1-49%）和缺失（<1%）的患者也可能从免疫疗法中受益，但迄今为止，还没有可靠的生物标志物可以预测这一特定患者亚组的反应。Schöne N等24年3月发表在JEV中这项研究，旨在测试肿瘤相关的细胞外囊泡（EV）是否可以填补这一空白。通过对非小细胞肺癌细胞系研究发现，与较小的EV相比肿瘤相关抗原在较大的EV（lEV）上富集。携带这些抗原的lEV在NSCLC患者（n=108）血浆中的水平显著升高，并将其与对照组（n=77）区分开来。血液中PD-L1+ lEV基线水平较高的患者对免疫治疗的反应明显更好，生存期也更长。在tPD-L1表达低或缺失的NSCLC患者亚组中尤其如此，因此将血浆中PD-L1阳性的lEV鉴定为免疫治疗新的疗效预测和预后标志物。(PD-L1 on large extracellular vesicles is a predictive biomarker for therapy response in tissue PD-L1-low and -negative patients with non-small cell lung cancer. J Extracell Vesicles. 2024 May;13(5):e12443. IF=15.5 1区)

小结

前面所述的研究，在非小细胞肺癌和转移性黑色素瘤中，证实了胞外囊泡EV PD-L1相比于肿瘤组织PD-L1表达，更有效预测免疫治疗疗效以及预后，尤其是组织PD-L1低表达或缺失的患者中。当然有些研究中是免疫治疗或免疫治疗联合化疗治疗前，即基线EV PD-L1水平，有些是治疗后相比于治疗前的EV PD-L1变化水平即ΔEV PD-L1。

也有研究发现：初诊时循环外泌体的高PD-L1含量与骨肉瘤患者肺转移、多发转移和死亡等临床病理疾病标志物之间存在显著的正相关，初诊循环外泌体PD-L1可预测骨肉瘤患者的预后和生存率。（Circulating Exosomal PD-L1 at Initial Diagnosis Predicts Outcome and Survival of Patients with Osteosarcoma. Clin Cancer Res. 2023;29(3):659-666. IF=10.0 1区）也就是说EV PD-L1水平不只能预测免疫治疗疗效及相关预后，也可能可以提示强免疫抑制，促进转移、死亡等。

您可能又有一个问题，说的这么好，怎么检测外泌体PD-L1呢？

恩泽康泰即将上新EV膜蛋白化学发光免疫测定CLIA验证技术，鉴于上述外泌体PD-L1的研究价值，现基于该技术推出EV PD-L1助力肿瘤免疫治疗疗效和预后预测标志物研究计划（简称EVP-IB计划）。

EVP-IB计划针对：

1.以肿瘤免疫治疗(及联合治疗)疗效和预后预测为研究目的；

2.目前已知疗效（应答、不应答）和PFS/OS等信息，具备组织PD-L1检测数据；

3.具备初诊和治疗后疗效评估至少1个时间点的血浆样本；

4.应答和不应答各入组≥25例/组患者，以及治疗前后2个时间点样本；

5.愿意提供应答和不应答至少3例样本供恩泽康泰测试产品性能，且数据可用于产品宣传的客户。

加入EVP-IB计划可以享受以下福利：

1.优惠项目名额：3个；

2.享受恩泽康泰资助补贴，最高补贴35%；

3.协助进行方案设计；

4.享有机器学习构建疗效/预后预测模型生信分析服务。

注：

1.科学研究为探索性研究，虽然上述研究都证实有效，但也有可能实际检测结果与预期不符。恩泽康泰保证实验严谨性，实验过程会添加阳参确保实验可靠性，并交付真实结果。如介意者勿参与本计划。

2.EVP-IB计划有效期：即日起-2024年8月31日

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关于恩泽康泰

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北京恩泽康泰生物科技有限公司成立于 2017 年，坐落于被誉为“中国药谷”的北京大兴生物医药产业基地，是致力于外泌体技术开发与临床转化的创新型高科技公司。恩泽康泰将十余年的外泌体基础研究与分子生物学、细胞生物学及生物信息学相结合，建立了具有自主知识产权的三大外泌体研究与应用平台：外泌体组学平台 Exoomics^®—面对研究型医院及科研机构提供外泌体产品 / 试剂盒及外泌体科学研究整体解决方案；工程化外泌体平台 Echosome^®—面对生物医药企业提供工程化外泌体载体设计开发、药物装载、靶向改造等 CRO服务；外泌体 CMC 平台 EchoPharm^®—面对生物医药企业提供工程化外泌体的CDMO服务及原料生产。
公司成立以来累计获得多轮数亿元融资，现已建成超 3000 平米的外泌体 GMP 生产车间，并与国内外上千家医院、科研院校及生物企业建立合作，合作发表论文200+篇，处理不同类型的样本4万+例，申报国内外发明专利30+件，获有“国家级专精特新小巨人企业”、“博士后科研工作站”、“国家高新技术企业”、“中关村金种子企业”、北京市知识产权试点单位”等荣誉。
公司致力于通过提供系统的外泌体研究与应用解决方案，赋能临床科研，加速产业转化，并通过持续的创新和严格的质量要求，让外泌体科技推动医学发展，造福美好生活！