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他山之石:从制剂负责人到项目负责人的修炼之路

药事纵横
1527
1年前



Abstract



由于专业和工作需求,制剂人员更加适合承担项目负责人的角色,该角色要求我们在成长和突破自身瓶颈的过程中,不仅要做到制剂领域专精,更要以项目负责人的眼光发展自身知识体系,熟悉关联部门的业务,掌握风险与控制的理念,并观察行业未来的星光。


1 绪论



药品的开发是一个以年为计数单位的庞大工程,这个过程的成功率需要合成、制剂、分析、注册、生产、QA、QC、临床、仓储、商务等多个部门的通力协作。然而,由于专业化的分工,不同的部门之间往往存在着信息差,加之不同部门之间差异化的利益诉求,造成了不同部门之间的沟通障碍。因此,不同的药企组织架构,无论是单独成立部门,抑或指派固定人员,往往都存在着项目负责人的角色。这个角色在一定程度上被赋予了跨部门沟通与资源调配的权利,从而推动信息在部门间的流转效率,提高项目资源的利用率,达到保证项目开发进度的目的。

项目负责人的重要性不言而喻,而在各个职能部门的研究者中,制剂研发更加适合扮演项目负责人的角色。首先,制剂本身就是一个跨领域的学科,制剂研究者往往具有多维度的专业能力,提供制剂人员的药学、药剂学、制药工程专业,提供了各种化学、生物药剂学与药代动力学、药品注册等多维度的知识体系;其次,制剂人员与大多数职能部门都有较为深度的交流,其工作的涉及面更广。处方工艺开发时,与合成、分析形影不离;生产放大时,与生产、QA、QC、仓储密不可分;产品转移后,也需要与临床以及注册部门进行沟通;即使上市之后,也需要与商务探讨降低产品成本方案的可行性。

正如泰戈尔“使卵石臻于完美的,并非锤的打击,而是水的且歌且舞”所言,从制剂负责人到项目负责人的过程,不仅需要项目经验的磨练,也需要主动学习,积硅步而至千里。首先,在制剂领域内部深造,掌握制剂逻辑判断的内核,熟悉多种剂型的共性与特殊性;其次,了解关联的合成、分析、生产、注册、临床部门,熟悉他们的工作方式以及看待问题的角度;接着,揣摩风险与控制的理念,,并观察在项目生命周期中它是怎么通过QA体系来落实的;最后,熟悉行业发展相关的理论,包括但不限于与关联原辅包特质的材料学、影响设备构造的机械原理、以及保障结果可靠性的统计学。

由于笔者从业经验尚浅,基于自身的浅薄认知撰写了本文内容,若有失言之处,还望指正与交流。此外,愿本文能做他山之石,起抛砖引玉之效,引发更多制剂从业者的思考与经验分享。


2 治国烹鲜:深挖仓广积粮



制剂领域的剂型分类往往较多,既有片剂、胶囊、冻干粉针、乳膏等主流剂型,也有冻干片、口腔贴膜等小众领域,还有吸入制剂这样需要药械联动的,以及纳米晶、纳米粒、脂质体等前端研究。刚从校园毕业的学子就像刚破壳的雏鸟,对第一眼接触的事物往往印象更深,刚踏入工作领域所接触剂型,也决定了最初对制剂的理解是如何书写的,而打破认知的成长之路并没有捷径,深挖仓与广积粮是不二法门。

制剂新人优先的学习方式是深挖仓,也就是依托当前开发的项目剂型,深度挖掘所对应的专业知识。以以固体制剂为例,常用的物料类别、作用、生产商、型号;不同设备的机械原理、主要参数、大小设备间的差异、制剂过程的判断(如粉体学、湿法制粒现象、干法制粒与压片的关系等);项目申报需要包括的研究内容以及作用等等都是比较基础且重要的学习内容。通过深挖仓的学习方式,不仅有利于完成当前的工作,还能快速建立对项目的整体认知。

当对项目开发流程有了一定的认识后,就需要开启广积粮的学习过程,也就是学习其他制剂剂型,并掌握不同剂型间的共通点与各自的专业化模块。以笔者自身经验为例,22年之前我是从未接触过鼻喷制剂的,从5月初赶鸭子上架,到6月中旬写完P2,无非是借鉴了固体制剂经验中原辅包的控制、混悬剂开发经验的均质工艺、液体制剂经验的生产过程控制,并恶补了关于鼻喷剂PBE评价的内容。

想达到广积粮后触类旁通举一反三的效果,往往功夫在平时,一方面是需要大量的专业文章阅读量,做到有枣没枣打三杆子,诸如《药事纵横》在内的专业微信公众号,是高效的信息获取来源。另一方面是掌握提出假设与结果预判的思考习惯,锤炼自己逻辑思维的能力,做到不罔不殆,思学并进。


3 利而不争:铁六角搭档



药品开发并不是由一个个部门接力完成的,而是一个群策群力的过程,每个过程阶段都需要多个部门的参与,其中参与较多的是分别是合成、制剂、分析、生产、注册、临床,项目负责人需要熟悉并了解各个模块的业务范畴。

合成是制剂的上游,决定了药物中活性成分的性质。原料生产工艺往往会影响残留溶剂,结晶和粉碎工艺会影响活性化合物的晶型、晶癖、粉体学等性质。此外合成专业人员丰富的化学知识储备,可以更好的判断高活性基团,并预测环境因素(温度、湿度、光照)对产品的影响。

分析是制剂的连襟兄弟,与制剂相辅相成,也是项目数据的重要产生来源。制剂对分析的理解不应受制于送样与检测的关系,要理解质量标准建立过程、方法的选择与评估依据、检测方法的原理与结果呈现形式等等。此外,分析部门主导的杂质谱对预测制剂产品中的杂质增长趋势具有重要意义。对分析工作的理解程度不仅关系到制剂工作开展与项目推进,更可能关系到对质量控制理念的理解。

生产是制剂的下游,也是检验制剂产品未来商业化可行性的第一道关卡。与制剂研发较少的法规约束不同,生产部门受到GMP等法规在内的硬性制约,因此,想要保障产品放大生产成功,就需要对生产过程的影响因素有所了解,这其中包括但不限于温湿度要求、粉尘控制、设备4Q与周期。此外,近年来一些风险项(如中间体暂存、清洁方法)需要在研发阶段就进行考察,这是认知的提高,也是大势所趋。

注册的日常是进行各药品监察机构的法规宣导,但其更重要的工作是把控项目开发方向在国家局接受的范围内。因此,制剂工作者不仅需要学习项目申报流程与书写申报资料,更要学习关系到产品受理的敲门砖,也就是国内外药监局对于药品的考虑方式。此外,在项目申报与现场核查的背水一战时,需要项目负责人全力配合注册部门,项目负责人对项目的熟悉程度,可以帮助注册思考项目问题的呈现内容与方式。

决定产品能否上市的金标准是体内,而这正是临床部门的研究工作。笔者发现制剂开发者对临床工作的理解只是说明书中的药动学数据,这是比较狭隘的。一方面,临床给药方案所涉及的样本量、取血点设计、选择参比批次等的重要性并不亚于产品的处方与工艺开发工作,对等效性或者有效性的成功率具有重要意义。另一方面,临床相关的资料中往往也会披露出许多其它有价值的信息,比如同API不同剂型制剂的药动学与药效学研究对比数据反应了产品开发难度;不同批次的临床试验数据会反应出产品的变异性以及可能存在批间差异;不同规格的药动学与毒理学报告反应出目标的血药浓度范围,诸如此类的信息对于保障项目的成功是大有裨益的,因此也就需要项目负责人对临床知识也要有所熟悉。


4 无为无不为:风险与控制



一致性评价的春风不仅极大推动了药品行业的发展,适时所倡导的QbD也使得风险控制的理念更加深入人心,并化作阵阵细雨,体现在了我们的QA体系中。根据笔者粗陋的揣测,QA体系的核心工作是风险与控制,其特质为“兵无常势,水无常形”,而这又可以简单概括为两个方面(1)科学技术与认知的发展(2)企业文化与制度的落实。

制药是一个需要大量数据积累的行业,这也就意味着对风险的理解存在着由于技术更新以及认知发展所导致的滞后性。在这里可以从近期的一个案例中得以体现,2022年7月14日,欧盟发布了对TiO2的限制法令,明确药品行业需要在2024年8月1日前取消药品中的TiO2成分的使用,有趣的是,欧盟在(EU)2022/63中自述了从2008年至今欧盟对其毒性的认知过程,整个过程长达14年。与TiO2相似,我们对元素杂质、基因毒的控制等都是基于对风险的认知发展而来的。因此,我们不能抱残守缺,认识的历史有效的并不一定是合理的,而是用发展的眼光去看待风险。

如果把各个职能部门看做一个个APP的话,那么由各种SOP构建的质量体系就是所对应的操作系统,而SOP的构建与维护往往与企业文化甚至用户习惯有莫大的关系。以实验记录的撰写为例,相信不少跳过槽的小伙伴都能深有体会,对试验背景是否需要撰写、物料仪器信息书写的详细程度、打印条需要有哪些信息等等,各个公司之间的规定不尽相同。因此,作为项目负责人,需要看到并包容差异的存在,爬向山顶的路从来都不是只有一条,单条SOP所带来的约束效果是重要的,不同SOP编织成的质量控制网络的整体性更加重要。


5 西出函谷:山不厌高水不厌深



一个药品的上市是多个学科的研究者共同努力的成果,部分学科(如统计学、机械原理、材料学等)的工作相对来说并不会明显体现为单独的模块,但却关系项目负责人发展的高度甚至未来行业的趋向,笔者将根据自己的所见所闻进行开放性讨论。

统计学是与药品开发必不可少的学科之一,也是我们论证产品质量的基石,它贯穿了开发、生产、临床三大环节,项目负责人必须具有统计学的意识。在小试开发过程中,数据分析是需要有统计学的基本概念的,笔者曾见到有同事认为n=3的溶出中偏低的一组是异常,这是不对的,这样的结果只能推论有异常的概率,且相对而言概率并不高;在生产环节中,小到为什么工艺验证需要做3批,大到基于六西格玛的质量管理模式,都有着统计学的回声;而对于临床研究来说,统计学则无疑是重中之重,样本量的计算与相似性的评价无一不彰显着统计学的身影。

药品工业本质上属于制造业,也就要求项目负责人需要对生产相关的设备原理与趋势具有一定的掌握。虽然相对于其它制造业,制药设备的技术迭代速度相对较慢,但行业也确实在逐步发展,笔者认为模块化的设备更加有利于拓展主机的功能,实现一机多用,当然卖的也更贵;而在线清洗不仅仅节省了人工,更保证了流程的标准化,降低了人为操作的误差;诸如可拆卸压片机转盘、微片投料装置等在内小技术的更新终将量变引起质变。此外,近年来也有药企的全自动生产线生产品种于FDA获批,并由此引发了行业内对过程控制技术PAT的追逐,目前国内外均有不少厂家已经使用该技术,但该技术是基于算法建立的,或许正如埃里克.拓普所述,在未来,一个不会编程的制剂研究者不是好项目负责人[1]。

如果说设备是锅,那么原辅包就是下锅的米,与原辅包关联的材料学也是制剂人员的必修课。一方面材料学的发展可以为我们带来新的辅料包材,制剂工作者要更深入的了解不同型号与厂家之间的差异,举例来说,预胶化淀粉的进口厂商如旭化成、卡乐康、罗盖特、JRS没有一家的糊化工艺是一样的,他们的外观并不一致,溶出表现也各有千秋,许多细节信息在《药用辅料手册》之中均有所披露。另一方面,材料学的表征手段可以用于产品质量控制,比如近年来原料开始考察固有溶出速率以及粉体学等性质,孔隙率的监测也在干法制粒过程中开始应用,精细并且可量化的材料学表征手段正在受到行业的欢迎。


6 讨论



作为项目负责人最需要的特质是什么?笔者认为,是亲和力和责任感。项目负责人之所以能够发挥出超越流程的作用,首先是因为其作为人的本质。社会的进化需要我们越来越熟悉处理抽象思维,但生物学的进化是缓慢的,我们依然更容易被具象事物打动[2],这也使得项目负责人比起冰冷的电子流程会更有亲和力与感染力。一个优秀的项目负责人不仅仅能起到传递信息的作用,更能围绕项目建立良好的沟通环境与各部门间和善的关系纽带,消弭矛盾于无形之间。此外,项目负责人一直被忽视的一个作用是风险预判与规避,由于项目负责人掌握了庞杂的项目信息,具有警示性的关键的信息更能通过项目负责人渗透到项目开发的细节中,以合成部门前期的数据显示活性化合物对湿度敏感为例,其衍生的范围可以包括分析与生产部门对环境湿度的控制、市售包装是否可以更换更便宜的包材、稳定性的指标是否需要把水分作为研究项等等,由于这样的规避风险操作并不会与直接与项目负责人的利益相关,因此也就很考验项目负责人本身的责任感。

在上文中,笔者列举了一些需要拓展的知识范畴,其中大多数是依据个人性格以及理解所提出的,但每个人的智商体系分布是不一样的[3],这也就导致了大家更适合的修炼路径是不一样的,应该根据自身特质进行选择。合适的发展路径能让我们走的更快,而走的远不远更依赖于对知识的追求程度,这是与人的大脑处理能力是相关的。面对不熟悉的知识时,大脑需要消耗更多的精力,并更少发挥归纳和演绎等高级逻辑思维,然而,大脑可以通过模块化,也就是将熟悉的知识进行打包作为一个处理单元,来提高大脑的工作效率[4, 5, 6]。这也是一个优秀的项目负责人能够快速预判并行动的原因,因为涉及的知识被封装在不同模块中,庞大的信息积累使得大脑在处理该信息时,能够调动包含它的其它模块内的信息,做到羽扇轻摇之间,已经在多个方面了然于心。然而,不断扩展自己模块化知识的范围并没有什么捷径,唯有不断的学习,而学习本身是一个很枯燥的过程,我们天生就在逃避思考[6],只有好奇心才能苦海渡舟[7]。

对于项目负责人的重要性以及责任范围,笔者基于自身认知进行了简陋的论述,本身是一个比较理论化的讨论。在现实工作中,会存在更多的变量,比如部门间的利益不协调就是一个十分有趣的话题。虽然制剂研发人员更适合作为项目负责人,但其发展却不尽人意。一方面制剂人员的本职工作需要时间,项目负责人的工作会使得本已紧张的工期日益捉襟见肘;另一方面,不同部门的工作计划与项目开发计划并不一致,合理的跨部门调动资源在对方领导审批后驳回的概率是存在的。以上两点导致了部分作为项目负责人的制剂人员畏首畏尾的工作现象,抱着多一事不如少一事的态度,得过且过,反正不是制剂模块的责任,又有什么关系。这种心态是极其错误的,作为项目负责人需要的是将自己的触手伸到项目的每一个角落,或许我们并不知道其它职能部门的工作细节,但必须知道他们的进度以及输入输出内容,真正做到项目统筹的作用。诚然,在这个过程中会遇到不少问题,笔者在此也呼吁给与项目负责人更多的包容,给与更多的鼓励与包容,这样的小可爱难道不应该人人喜欢么?


7 致谢



2022年的十二节气虽然才堪堪过半,但笔者已经经历数次项目资料撰写/申报工作,感谢曾与我一同作战的小伙伴们,我们一起上过战场,也一起接受过风雨;感谢与我争论以及讨论过的小伙伴们,是你们不断拓展我的认知范围,并且夯实我的知识积淀。

谨以此文献给你们,江湖的远阔,不过浊醪与清醴。


8 参考文献



[1]埃里克.托普. 颠覆医疗[M]. 北京:电子工业出版社, 2014
[2]戴维.迈尔斯. 社会心理学(第八版)[M]. 北京:人民邮电出版社, 2006
[3]罗杰.霍克改变心理学的40项研究(第七版) [M]. 北京:人民邮电出版社, 2018
[4]丹尼尔.卡尼曼. 思考,快与慢[M]. 北京:中信出版社, 2012
[5]万维钢. 万万没想到[M]. 北京:电子工业出版社, 2014
[6]丹尼尔.T.威林厄姆. 为什么学生不喜欢上学[M]. 南京:江苏教育出版社, 2014
[7]天泊一心(袁成甜). 他山之石:研发人员的培养与自我培养[EB/OL]. 药事纵横, 2019


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