什么是制剂影响因素试验？2020版中国药典原料药物与制剂稳定性试验指导原则（9001）规定，此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行，其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。其包括：高温试验、高湿试验及强光照试验。根据该指导原则影响因素试验是制剂稳定性试验的一部分，是申报资料中必须提供的研究内容。诡异的是CDE最新发布的《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则（修订）》中制剂并没有要求提供影响因素试验数据（仅提到光稳定性试验）。两个指导原则何以不一致？其中缘由我们无从知道，猜测可能是CDE想和ICH看齐，但国内药典制定者还比较保守，还坚持以往的传统。不管怎样，如果我们打算在国内申报，还需要老老实实按照中国药典要求提供全套影响因素数据。
仅仅提供数据倒也无妨，无非增加一些工作量，但具体操作上还是有一些比较值得研究的地方，比如样品如何选择、试验条件如何设定、结果如何判定等。为了讨论方便，本文主要以口服固体制剂为例进行讨论。
首先来看相对比较清楚的光稳定性试验。根据指导原则，一般选择1批供试品进行试验，除去外包装，置光照条件下，使光照试验的总照度不低于1.2×106Lux·hr、近紫外能量不低于200w·hr/m2，取样检测，如合格则停止试验；如不合格，则启动带内包装样品重新放样检测，如合格则停止试验；如带内包装样品仍不合格，则启动带内包装加外包装的样品重新放样检测，直至样品检测合格。也即试验一直做到结果证明该制剂及其包装能足以抵御光照为止。
其次讨论指导原则规定比较模糊的高温、高湿试验。关于样品的选择，中国药典是这么描述的“除去外包装，并根据试验目的和产品特性考虑是否除去内包装，置适宜的开口容器中，进行高温试验、高湿试验”。可见对于是否带内包装放置并没有明确说明，需要根据具体项目确定。
关于高温放置条件，中国药典规定“高温试验供试品开口置适宜的恒温设备中，设置温度一般高于加速试验温度l0℃以上，考察时间点应基于原料药本身的稳定性及影响因素试验条件下稳定性的变化趋势设置。通常可设定为0天、5天、10天、30天等取样，按稳定性重点考察项目进行检测。若供试品质量有明显变化，则适当降低温度试验。”可见，高温试验的温度和放置时间也是根据具体项目确定的。
关于高湿条件中国药典规定“试验供试品开口置恒湿密闭容器中，在25℃分别于相对湿度90%±5%条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供拭品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%±5%条件下，同法进行试验；若吸湿增重5%以下，其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。恒湿条件可在密闭容器，如干燥器下部放置饱和盐溶液，根据不同相对湿度的要求，可以选择NaCl饱和溶液（相对湿度75%±1%，15.5～60℃ )，KNO3饱和溶液（相对湿度92.5%，25℃)。”可见，高湿试验的放置湿度高低也是可以调整的。
那么问题来了，高温、高湿试验究竟应该怎么选择试验条件呢，需要同光稳定性试验一样，一直做到结果证明该制剂及其包装能足以抵御高温、高湿的影响吗？回答这个问题之前我们还是要明确影响因素研究的目的上，回到药典设定该项考察的初衷，即“其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。”因此，制剂高温、高湿条件不一定要全部合格，或者说该项试验是一种考察项，考察产品的变化趋势，研究制剂对高温、高湿的敏感程度，与此同时也通过检测这些降解后的样品来验证分析方法的适用性。产品质量是否符合要求，最终还是要靠稳定性实验结果来判定，而不是影响因素。
在明确了高温、高湿影响因素条件的研究目的后，我想我们的实验条件的选择也就比较清楚了。而不是像一些研究者那样程序化、机械的进行试验研究，浪费很多时间和资源，比如开始就先上裸置样品，不合格再加包装，不行再继续降低温度、湿度条件，直到检测合格为止。在选择影响因素条件时，建议考虑以下几个因素：
1. 产品说明书上储存条件
如果产品说明书建议在30℃以下储藏，说明这类产品对温度可能没那么敏感，影响因素可以选择60℃考察。
例：Anastrozole原研说明书储存条件推荐在30℃以下储藏，处方开发阶段研究也显示其比较稳定，且其溶出非常快（15min溶出大于85%），因此在进行影响因素试验时，可以选择去除内包装，高温60℃考察。
2. 比较容易水解的产品
一些产品结构带有酰胺键或者酯键等容易水解的结构，在进行影响因素试验时可以考虑带包装进行。
例：比如头孢菌素类产品、普利类产品等特别容易水解，在进行影响因素研究时没必要再去除包装，这类产品非常不稳定，去除包装样品降解会非常严重，会产生很多次生代谢产物，这样的考察已经失去了研究的意义。
3. 辅料的影响
对于胶囊产品我们知道胶囊壳本身含有相当的水分，且在不同放置条件下吸水或者失水会非常严重。对于某些容易水解的样品，如果影响因素高温采用包装条件，那么在局部微环境下胶囊壳就成了湿度发生器，降解会非常严重，会误导我们对影响条件的判断。
参考文献：
1.《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则（2015年第3号）》
2. ICH《新原料药和制剂的稳定性试验Q1A（R2）》
3. 成海平，高建青，霍秀敏. 影响因素试验在药物研发中的作用及其关注点[J]. 中国药学杂志，2008,43（2）：158-160
4．2020版中国药典
<END>
收藏
登录后参与评论