一、前言

2019年10月15日和2020年5月14日国家食品药品监督管理局药品审评中心（CDE）先后发布了《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》的征求意见稿和正式通稿，国内注射剂领域诸多药企通过一致性评价拿到了生产批件，其过程是艰辛的，其中不乏有许多药企在一致性评价的过程中收到了发补意见，发补意见中针对注射剂这块有许多共性问题，而注射剂可抽取体积和过量灌装的研究在其中尤为典型。由于没有明确的指导原则，导致药企这部分的研究数据相对缺乏且合理性并不是十分的完善。2023年9月28日CDE发布了《化学仿制药注射剂过量灌装研究技术指导原则（征求意见稿）》的通知。至此，注射剂过量灌装的研究有了稍许眉目，但在该指导原则的征求意见稿中部分内容些许含糊，容易造成误解，现以该指导原则为基础上加以实际研发中的案例对该指导原则浅析解读。

二、背景

临床注射剂用药过程中，需将安瓿瓶及西林瓶包装的注射剂及冻干粉针复溶转移出来使用，由于受固有内在因素的影响（包装材质、液体黏度、操作因素等）原有灌装量总会多多少少的残留在包装容器内，达不到临床用药量。灌装量过多，临床使用过程中即使可以达到标示量，但剩余的药品过多则可用作部分剂量或第二剂量，如果注射剂可抽取含量达不到标示含量，则临床用药不得不少剂量使用或使用额外小瓶来“满足”标示量，从而造成了用药污染及错用风险！综上可知，需对注射剂规定其灌装量的上限和下限，以满足临床用药需求，推荐的过量体积足以满足临床用药过程中损失的体积，确保每支（瓶）产品的实际给药剂量均不低于标示量，现结合实例和《化学仿制药注射剂过量灌装研究技术指导原则（征求意见稿）》探讨下在注射剂的研发过程中如何充分且合理制定注射剂的灌装上下限。

三、适用范围及设定方法

首先明确一点的是该指导原则仅适用于化学仿制药安瓿瓶或西林瓶注射剂的上市申请和上市后可能影响灌装体积的变更研究等，不涉及其它包装的类型。

化学仿制药注射剂前期资料调研相对来说是比较重要的，应尽可能多方面多途径的获取参比制剂的信息，尝试着与所研参比制剂“交朋友”充分调研参比制剂的信息（公开审评报告和说明书等）根据目前所查的有关资料，对所研参比制剂有个大致的了解，并对参比制剂的装量、灌装量、可转移体积及药液的浓度，装量差异进行详细的研究，综合分析参比制剂的过量灌装情况。接下来分别对注射液及注射用无菌粉末结合实例及自己的想法详细说明其灌装量上下限设定的大致流程。

3.1注射液

2023.11.13发布的征求意见稿给出的意见是申请人可按下式计算注射液灌装量的范围：

①：灌装量下限=标示装量+过量体积（ml）

②：灌装量上限=标示装量×合理论证系数+过量体积（ml）

现对上述CDE推荐设定注射液灌装量上下限的公式逐一拿出来对其进行分析。对于上式灌装量下限的制定，标示装量参比制剂的说明书一般会给出，也就是说我们所不确定的是过量体积的数值，这部分数值的确定USP<1151>给出了流动液体和黏性液体的建议灌装体积。药典2020版三部通则0102注射剂也明确给出注射剂的灌装标示量不大于50ml时可参考适当增加装量，可以理解为推荐的过量体积足以满足可抽取和给药的标示体积，我想USP给出推荐的增加装量自有它的道理所在，一定是经过大量的实验数据支持，模拟临床给药方式充分合理的将人为因素，容器因素等考虑在内才给出的合理推荐量。

在和身边的朋友交流时，在没有给出明确的指导原则确定灌装量的最低限度时一般根据抽提损失实验结果来决定灌装量下限。例如，注射液给出的标示量为5ml，模拟临床给药抽提发现其平均抽提损失为0.2ml，则需定最低限度为5.2ml，个人认为确定最低灌装量的一个原则一定要围绕确保每瓶（支）产品的给药剂量均不低于标示量去合理的设计实验，本人觉得通过该试验方法设定最低灌装量是有风险的，大家可以细看实验步骤，考虑到临床用药，它制定的最低限度是刚好满足说明书所给的标示量，如果刚好卡着这根“红线”是极其很大概率达不到这根“红线”的，它是有风险的！

目前，既然CDE已经给出了注射液最低灌装量下限的公式：灌装量下限=标示装量+过量体积（ml），而且征求意见稿下边还特意提出了这句话：一般而言，可参照中国药典增加灌装量，如不符合，应进行可转移体积 等研究，确保每支（瓶）产品的实际给药剂量均不低于标示量。既然都这样指明了我们不防“投其所好”按着推荐公式确定最低灌装量，最后做个抽提损失，确认下可转移剂量不低于标示量就行了（按着药典推荐的适当增加灌装量在做确认可转移剂量时一般不会低于标示量）。

例如：一注射液标示量为5ml，根据药典推荐建议过量灌装体积为0.3ml，则灌装量下限=标示装量+过量体积（ml）=5+0.3=5.3ml

根据《化学仿制药注射剂过量灌装研究技术指导原则（征求意见稿）》给出的推荐公式：灌装量上限=标示装量×合理论证系数+过量体积（ml），我们所不能确定的为合理论证系数，申请人在确定灌装量上限时，应对系数进行合理论证， 可能的考虑因素包括但不限于灌装精度、包材、产品特点等。

例如：标示量为5ml，灌装精度为标示装量的±1%，合理论证系数就为1.01，内控含量范围是95~105%，合理论证系数就为1.05，经过分析论证后取系数较大者经过计算作为灌装上限。则灌装量上限=5ml（标示装量）×1.05（合理论证系数）+0.3（过量体积）=5.55ml

因此，这里的灌装量可以设定的范围为5.3~5.55ml（这里需要说明一下中国药典推荐的过量灌装量几乎照搬USP<1151>而美国使用西林瓶较多，我国注射液大部分还是使用安瓿瓶，安瓿瓶的抽提损失量一般比西林瓶少，所以，设定灌装量上限时要结合抽提损失试验灵活且合理的设定灌装量的上限）。

3.2注射用无菌粉末

注射用无菌粉末在临用前需用适宜的溶剂配制后使用，应确保每支（瓶）产品的实际给药剂量均不低于标示量，注射用无菌粉末的过量灌装研究可分为以下两种情形：

3.2.1参比制剂说明书中明确复溶后浓度的情形：

①：总药量下限=复溶后标示浓度（mg/ml）×复溶总体积

②：总药量上限=复溶后标示浓度（mg/ml）×合理论证系数×复溶总体积

针对上式总药量下限的设定，复溶后标示浓度（mg/ml）是已知的，所不能确定的为复溶后的总体积，因此，需要对参比制剂注射用无菌粉末复溶后的总体积进行研究，按照说明书中的用法对参比制剂进行复溶，明确复溶后的总体积。一般而言，复溶后溶液体积会增加，我们需要留意下其所增加的体积是否符合中国药典通则中关于注射剂推荐的过量灌装量，如不符合，应进行可转移体积等的研究，确保每支（瓶）产品的实际给药剂量均不低于标示量。

例如：某冻干制剂规格为400mg，临床使用时用20ml注射用水稀释至20mg/ml。经过研究其复溶后的体积为20.7ml（20ml注射用水+复溶后体积膨胀），这里增加的0.7ml符合中国药典推荐的过量灌装量，注意如果膨胀体积＜0.6，这里需要对可转移体积研究，确保可转移剂量不低于标示量。

确定总药量下限的公式如下：

XmgAPI（每瓶产品所含）/20.7ml（复溶体积）=20mg/ml（预期的临床药物浓度）根据上述公式，总药量的下限为414mg。

根据总药量上限公式可知我们所不能确定的为合理论证系数，假如含量范围的上限为110％，则这里的合理论证系数为1.1，从而总药量上限=复溶后标示浓度（mg/ml）×合理论证系数×复溶总体积=20×1.1×20.7=455.4mg，实际生产中是以体积进行灌装的，所以需根据414mg~455.4mg为目标值核算灌装量的体积控制。假如灌装前所测浓度为19.8mg/ml，则灌装量的体积范围控制为：①灌装量下限=414/19.8=21，②灌装量上限=455.4/19.8=23。（这里需要结合下工厂仪器的灌装精度，假如精度为±1％，则最小灌装体积=21ml×101%=21.21ml，最大灌装体积=23ml×99%=22.77ml）。

3.2.2参比制剂说明书中未明确复溶后浓度的情形

《化学仿制药注射剂过量灌装研究技术指导原则（征求意见稿）》指出根据参比制剂说明书的用法进行复溶后，仿制药的可转移剂量应与参比制剂一致，且满足说明书标示的给药剂量。这里CDE未对参比制剂在说明书中未明确复溶浓度的冻干粉针做过多详细的说明。总体，在这里个人感觉要结合本药厂的设备仪器性能，重点研究参比制剂的灌装量和可转移剂量，保证可转移剂量应与参比制剂一致，且满足说明书中给出的标示给药剂量。

四、写在最后

本文章一开始为大家简要分析了实行《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》以来，国家药品监督管理局药品审评中心在注射剂灌装量这块重点关注的研究内容，又给大家从容器残留、产品本身属性及临床用药安全的角度等需要制定注射剂灌装量上下限的必要性，接下来结合实例简单的为大家介绍了注射液及冻干粉针说明书中明确了复溶后的浓度和未明确复溶后的浓度两种情形如何制定灌装量上下限的方法，在文章最后明确了制定灌装量上下限所要遵循的依据。旨在和大家共同学习和探讨在以后撰写申报资料时提供的相关研究资料更加的具体化，合理化和合规化。由于个人水平及理解能力有限难免文中有理解不到位产生歧义的地方，如发现还望海涵，及时与作者联系！

路虽远行则将至，事虽难做则必成！

参考文献：

【1】《化学仿制药注射剂过量灌装研究技术指导原则（征求意见稿）》

【2】《化学仿制药注射剂过量灌装研究技术指导原则（征求意见稿）》起草说明

【3】干货 |《化学仿制药注射剂过量灌装研究技术指导原则》（征求意见稿）解读

【4】中国药典2020版三部通则0102注射剂

【5】USP<1151>和USP<697>

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